张月，李玥，王丽，洪斌

    心血管疾病(cardiovascular disease，CVDs)是全世界普遍存在的一种疾病，其发病率和死亡率均居于首位[1]。高脂血症作为发生此类疾病的高危因素之一，可直接引起严重的心血管疾病，例如动脉粥样硬化等。其中脂蛋白代谢紊乱，血浆脂质如低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)异常升高可增加动脉内斑块的聚集，提高动脉粥样硬化性心血管疾病的患病风险。有研究显示，血浆甘油三酯(triglycerides，TG)的升高也是导致动脉粥样硬化发生的风险因子[2-3]。随着人们生活方式的改变和生活水平的提高，心血管疾病逐渐年轻化，因此，早期发现和治疗对于降低心血管疾病的发生和发展至关重要[1]。近几年已经有多个有效降低 LDL-C 的药物上市，包括他汀类药物和 PCSK9 抑制剂，然而针对降低血浆 TG 的疗法并不多。血管生成素样蛋白 3(angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3)自被发现以来，一直受到人们的关注。已有文献报道，ANGPTL3 可通过抑制脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)和内皮脂肪酶(endothelial lipase，EL)等的活性，导致血浆 TG 及 LDL-C 水平升高[4-6]。人类遗传学研究表明，angptl3 基因天然缺失的杂合子个体的心血管疾病患病风险下降约 40%，且其血浆 LDL-C 和 TG 水平都有显著下降。因此，ANGPTL3 被认为在脂蛋白代谢调控中发挥了关键的作用，成为调节血浆脂质水平和降低心血管疾病风险的重要研究靶标[7]。本文将从以下几个方面进行综述。

    1 ANGPTL3 概述

    1.1 ANGPTL3 的发现

    ANGPTL3 是 1999年由 Conklin 等[8]首次提出，其属于血管紧张素样蛋白家族中的一员，该蛋白家族因其结构与血管紧张素相似而得名。ANGPTL 基因家族编码一类分泌性蛋白，即 ANGPTL1 ～ 8，它们具有相似的结构且一系列研究证实部分成员在血脂代谢中发挥重要作用(表1)[9-10]。2002年，Koishi 等[11]首次发现了糖尿病模型 KK 小鼠的一种突变小鼠 KK/San，该品种小鼠angptl3 的 6 号外显子中插入了 4 bp 的序列，使 ANGPTL3 蛋白翻译提前终止而失活，从而产生低脂血症的表型，重新引入完整的angptl3cDNA 后得以缓解；进一步研究发现 ANGPTL3 可通过抑制 LPL 活性来调节 TG 水平[4]；2009年 ......