曹筠嵩，杨燕，刘忞之，王伟

    溶酶体是具有单层膜的细胞器，其内部呈酸性，含有 60 多种酸性的水解酶，用于降解生物体代谢过程中产生的各种生物大分子，包括蛋白质、核酸、脂质、多糖等，并且参与细胞自噬的过程。溶酶体代谢酶在翻译后需要在 N-糖基位点(N-X-S/T，X ≠ P)，即特定的天冬酰胺残基被糖基化修饰形成甘露糖-6-磷酸(mannose 6-phosphate，M6P)的寡糖结构，才能够被转运到溶酶体发挥功能[1]。用于治疗溶酶体贮积症的替代酶类药物，大多由哺乳动物细胞表达，其 M6P 含量往往不足，影响其靶向溶酶体的转运，导致治疗效率降低。

    溶酶体代谢酶的生物合成是在内质网向高尔基体转运过程中首先形成 Man8GlcNAc2(即 8 个甘露糖，2 个 N-乙酰葡萄糖胺)的寡糖结构，然后被转运到高尔基体中继续修饰[2-3]。在高尔基体中形成 M6P 结构依赖于两个关键酶的作用，第一个糖基化修饰反应是由定位于顺面高尔基体(cis-Golgi)的 N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸转移酶(GlcNAc-phosphotransferase，GNPT)作用，在 α-1,2 连接的甘露糖 C6-醇羟基上添加 N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸，形成 N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸-甘露糖的结构。随后在高尔基体反面膜囊(trans-Golgi-network，TGN)被第二个关键酶N-乙酰葡萄糖胺-1-磷酸二酯 α-N-乙酰葡萄糖胺糖苷酶(N-acetylglucosamine-1-phosphodiester α-N-acetylglucosaminidase，又称为 uncovering enzyme，UCE)水解去除 N-乙酰葡萄糖胺，即暴露出 M6P 结构[3]，如图 1 所示。因此这两个关键酶对溶酶体代谢酶的转运起着重要的作用。

    图1 溶酶体代谢酶甘露糖-6-磷酸的形成机制Figure 1 The biosynthetic mechanism of mannose-6-phosphate forming of lysosomal hydrolase

    UCE 作为 M6P 形成过程中的第二个关键酶，是由 515 个氨基酸组成的 I 型膜蛋白，以四聚体形式存在，在高尔基体反面与细胞质膜之间循环[4-5]。UCE 编码基因NAGPA位于 16 号染色体上 ......