刘伊彤，周睿，姜艺菲，连晓芳，郑瑞芳，山广志

    ·论著·

    基于虚拟筛选的新型吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的发现及活性评价

    刘伊彤，周睿，姜艺菲，连晓芳，郑瑞芳，山广志

    100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所分析测试中心(刘伊彤、姜艺菲、连晓芳、山广志)，免疫生物学室(周睿)；830004 乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区药物研究所新疆维吾尔药重点实验室(郑瑞芳)

    应用药效团模型及分子对接的综合虚拟筛选策略，对 Specs 及 Chembridge 数据库进行筛选并进行生物学活性评价，以期发现新型吲哚胺 2,3-双加氧酶(IDO1)抑制剂。基于已报道 IDO1 抑制剂，利用 Discovery Studio 2019 软件的 Pharmacophores(Hiphop)模块构建药效团模型。通过最优药效团模型初步筛选了 Specs 及 Chembridge 数据库，后采用 LibDock 及 CDOCKER 程序靶向 IDO1 活性位点进行层级分子对接，最终保留了 40 个苗头化合物，并在 100 μmol/L 浓度下进行了细胞水平 IDO1 酶抑制活性初筛。选取初筛抑制率大于 50% 的 11 个化合物进行细胞水平及生化水平抑酶活性的进一步测定。采用 SPR 及分子对接模型进一步确证及阐明化合物与 IDO1 酶之间的相互作用方式。发现羟基嘧啶类化合物 29 在细胞水平及生化水平上均呈现了IDO1 酶抑制活性，EC50和 IC50分别为(53.93 ± 1.22)μmol/L和(179 ± 8.12)μmol/L。SPR 研究进一步确证了化合物 29 与 IDO1 之间的直接结合(D= 65.92 μmol/L)。分子对接模型研究显示羟基嘧啶基团与 IDO1 的卟啉环之间存在较为丰富的相互作用，是靶向识别的关键基团。羟基嘧啶类化合物 29 是一类新型 IDO1 抑制剂，可作为 IDO1 酶抑制剂的先导物，通过进一步结构改造及优化，有望获得高效、结构新颖的 IDO1 抑制剂及新型肿瘤免疫治疗药物。

    吲哚胺 2,3-双加氧酶； 抑制剂； 药效团模型； 分子对接； 酶活性评价

    L-色氨酸(L-tryptophan，L-Trp)是人体最重要的必需氨基酸之一，正常人体 L-Trp 血浆浓度为 40 ～ 80 μmol/L，目前被认为是参与人体免疫系统功能的关键氨基酸之一[1]。L-Trp 在体内主要有三条代谢途径：约 5% 的 L-Trp 用于蛋白质合成或通过 5-羟色胺途径代谢为 5-羟色胺和褪黑素 ......