常珍，安明，祝江业，苏亚军，况斌

    ·论著·

    富马酸丙酚替诺福韦的晶型研究

    常珍，安明，祝江业，苏亚军，况斌

    100023 北京华睿鼎信科技有限公司

    研究富马酸丙酚替诺福韦的晶型并明确其成盐比例。以丙酚替诺福韦为起始物料，与不同比例富马酸成盐，得到两种不同晶型的目标化合物。经熔点测定、X-射线粉末衍射、X-射线单晶衍射等方法表征晶体结构。得到两种不同晶型的目标化合物1和3，其中化合物1的熔点为 129.1 ～ 131.4℃，化合物3的熔点为 120.1 ～ 121.0 ℃。经 X-射线粉末衍射检测，前者特征峰 2θ 为 6.757°、8.399°、10.842°、11.888°、15.646°、16.096°、19.998°、20.574°、22.893°、26.401°；后者特征峰 2θ 为 5.155°、10.347°、10.884°、19.424°、21.065°、26.444°。经 X-射线单晶衍射检测，确定化合物1是由 1 分子富马酸和 2 分子丙酚替诺福韦组成，化合物3 是由1 分子富马酸和1 分子丙酚替诺福韦组成，并对化合物1的晶型进行了确证。该方法操作简便，收率高，产物晶型稳定。化合物1作为原料可满足工业化生产要求。

    富马酸丙酚替诺福韦； 晶体结构； X-射线单晶衍射

    富马酸丙酚替诺福韦是核苷酸逆转录酶抑制剂替诺福韦(PMPA)的前体药物，由吉利德科学公司研发，用于治疗乙肝病毒感染和人类免疫缺陷病毒感染[1-2]。该药于 2016 年首先在美国获批上市，商品名为 Vemlidy?，随后在日本和欧盟广泛上市。与替诺福韦二吡呋酯(TDF，商品名为 Viread?)相比，服药剂量仅为 TDF 的 1/10，其抗病毒活性更强，靶向性更强，在淋巴组织分布更好。

    近年来，替诺福韦成盐方法及晶型研究偶有报道，主要集中在艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型[3]、拉酚胺 A 晶型[4]及拉酚胺富马酸盐[5]的制备和晶型分析方面。本研究在上述文献调研基础上，以丙酚替诺福韦为起始物料，与富马酸成盐，得到两种不同晶型的目标化合物1和3，并对化合物1的晶体结构进行解析。

    1 材料与方法

    1.1 材料

    TX110-SA 型电子天平购自赛多利斯科学仪器(北京)有限公司；D8 Advance X-射线衍射仪购自布鲁克(北京)科技有限公司；Gemini E 单晶衍射仪购自安捷伦科技(中国)有限公司；DF-101S 型热式恒温磁力搅拌器购自河南巩义英峪予华仪器厂；NMR spectrometer 购自美国 Varian 公司；Avance III 400 核磁共振波谱仪购自瑞士布鲁克公司；5500 三重四级杆质谱仪购自美国 AB Sciex 公司；所用试剂均为市售化学纯和分析纯 ......