朱贤兑，冯佳宁，岳永婷，吕旭东，张志斐，杨兆勇

    ·综述·

    药物虚拟筛选常用的人工智能新算法

    朱贤兑，冯佳宁，岳永婷，吕旭东，张志斐，杨兆勇

    063210 唐山，华北理工大学药学院(朱贤兑、冯佳宁、岳永婷、张志斐)；100050 北京，中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所代谢工程室(吕旭东、杨兆勇)

    药物开发是一个非常耗费时间与金钱的过程。有相关研究指出，典型创新药物的开发后期阶段，即从新药临床试验到最终申请获批平均需要 9.1 年，平均成本为 28.7 亿美元，而这个数字还在不断上升[1-3]。药物虚拟筛选利用计算机强大的计算能力，通过特定的算法从结构多样性丰富的化合物库中发现可能治疗特定疾病的先导化合物，是创新药物的开发前期阶段发现候选新药的一种常用方法，与高通量筛选相比，具有更快、更经济的优点。然而，随着蛋白质-配体复合物晶体结构以及相关实验数据的数据量大幅增加，增大了建模的难度。再加上基于分子对接的虚拟筛选搜索化合物主要根据评分函数计算结果来判断是否命中化合物，评价标准单一，既往的虚拟筛选暴露出准确性低下和低效率的缺点。

    近年来，人工智能(artificial intelligence，AI)技术，特别是其子领域机器学习(machine learning，ML)亦或深度学习(deep learning，DL)在图像处理和自然语言处理方面取得了前所未有的突破。人工智能算法已经实现了模仿人类的认知功能，比如学习技能和解决实际问题。对于生物以及化学领域浩瀚的数据海洋，人工智能算法均可将其“学习”分类，然后再筛选过程中充分考虑这些因素，提高其准确性[4-5]。再有绝大多数的 AI 算法是可以通过图像处理单元(GPU)来进行加速的[6]，GPU 硬件的大力发展，让数以亿计的化合物筛选变得很容易完成。本文着重介绍虚拟筛选中越来越被广泛使用的人工智能或者机器学习的最新算法。

    1 常用的虚拟筛选方法简介

    建立庞大的结构多样的化合物库能提高虚拟筛选结果的准确度。虚拟筛选需要使用包含几千到几百万甚至上亿的小分子数据库，用来筛选特定靶点蛋白的有效结合剂或抑制剂。数据库包含的小分子可以是已知的药物分子、可以是优化后合成的先导化合物，也可以是天然产物或者活性分子。目前免费的用于虚拟筛选的化合物库，比如 Pubchem、Zinc、Drugbank，它们各有优劣，都包含了特定信息的小分子结构。当然也有很多商业的小分子数据库对于虚拟筛选是免费的，它们的优势在于可以直接购买筛选到的小分子 ......