石立旺，张楠，祝纶宇，王颖，郭敏，杜超

    基因药物治疗是以 mRNA 作为桥梁，将 DNA 的遗传密码传输到核糖体中进行蛋白质表达，恢复人体内缺失的蛋白质或创造新的蛋白质来达到治疗疾病的目的。理论上，mRNA 拥有能够合成“任意一种蛋白质”的潜力，将mRNA 制成疫苗或者药物，相当于送出一张可以在人体内生成药物工厂的“施工图纸”，根据这张“图纸”，mRNA 可以在细胞内翻译表达而无需进入细胞核，因此相比于 DNA药物或传统的功能性生物分子，mRNA 疗法具有独特的优势。首先，mRNA 不会整合到宿主的基因组中，避免基因突变的风险。其次，mRNA 免疫源性低，不易触发机体免疫反应，半衰期短、代谢产物纯天然，没有持续累积毒性的风险。再次，负载 mRNA 的疫苗可以诱导 T 细胞和自然杀伤细胞攻击癌细胞，还能够激活 toll 样受体和视黄酸诱导基因 I，在体内产生免疫肿瘤的微环境[1-2]。最后，mRNA很容易通过体外转录过程合成，这个过程相对廉价，并且可以快速应用于各种疗法。因此，从制药行业的角度来看，mRNA 是一种非常有潜力的候选药物，可以满足基因治疗、癌症治疗以及开发疫苗等需求。尽管 mRNA 在治疗疾病方面具有独特的优势，但由于其很容易被酶降解，不容易被靶细胞摄取，因此如何高效稳定地将其进行细胞内传递是临床应用中面临的主要问题。为了克服这一障碍，人们已经开发出病毒载体和非病毒载体用于递送 mRNA。病毒载体可能引起严重的不良反应甚至死亡，临床应用十分有限。而非病毒载体，包括脂质纳米颗粒、病毒样颗粒、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒和外泌体，具有安全性高、靶向性强的优点，是临床研究的热点(图 1)。本文介绍了 mRNA 药物的发展历程、治疗过程、设计原则、递送体系及其生物医学应用中的研究热点，讨论了基于 mRNA 的治疗方法存在的种种挑战和应用前景。

    图1 目前基因治疗常用的非病毒载体(脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒和无机纳米颗粒先进入核内体，然后进入溶酶体和细胞。病毒样颗粒先进入核内体，再进入细胞。外泌体和仿生纳米颗粒通过膜融合和各种内吞途径进入细胞[3])

    1 mRNA 疗法的发展历程

    从 1961 年首次发现 mRNA 到 mRNA 药物或疫苗首次在临床应用历经了半个世纪。1978 年，Dimitriadis 成功地用脂质体将外源性 mRNA 转染到小鼠淋巴细胞中[4] ......