韦晓瑜

    (国家中药品种保护审评委员会，北京，100070)

    随着现代科学技术的发展和药品相关法规的日益完善，特别是2007年的《药品注册管理办法》[1]和2008年的《中药注册管理补充规定》[2]发布实施后，新上市的中药品种研究水平大幅度提高，安全性、有效性和质量可控性也有了明显的提升。但以中药注射剂为代表的一些早期上市中药品种的安全性问题引起了业界的普遍关注，这些安全性问题暴露了早期中药研究的不足，影响因素来自药材、生产工艺、质量控制、临床合理用药等多个方面。中药复方制剂由多种成分协同作用产生疗效，合理、稳定、可控的生产工艺是制剂安全的重要保障。以下试述一些源自中药生产工艺方面的主要因素，并提出相应的政策建议，为改善早期上市中药品种的安全性问题及监管作一参考。

    1 生产工艺对已上市品种安全性的影响

    1.1 工艺过程影响因素

    1.1.1 前处理 中药生产工艺过程的前处理包括对药材的鉴定和检验，以及炮制加工。由于药材资源的日益匮乏并由此导致的药材价格过快上涨，而药品价格在不正当竞争、药价下调等压力下呈下降趋势，且早期上市品种的药材来源相关研究薄弱，造成这类品种的药材来源较为混乱、基原不明确等，如果使用或混入未经研究确认的“新”药材(新药材及药用部分、地方习用药材、药材替代品、药材混淆品)，将使中药的毒性发生变化[3]。疏于鉴定和检验不仅影响品种的有效性，混入有毒药材将直接影响品种的安全性。例如银花事件中，除滥用或过度使用硫磺熏蒸外，中药生产企业不按规定进行入厂检验、使用非药用部位代替药用部位投料[4]，这些影响用药安全的前处理方式凸显了工艺前处理过程存在的安全方面的隐忧。另一方面，在炮制加工过程中，特别是对有毒药材的减毒炮制中，由于相应研究基础不足，不能阐明其炮制减毒机理，对于炮制减毒存效的“适中”程度及其毒性成分的安全范围尚不清楚，故制订的质量标准还不能真正控制毒性中药的安全和有效[5];且早期上市品种中，各地炮制方法不统一，毒性成分未能得到有效控制，也因此形成用药安全隐患。

    1.1.2 提取与分离 中成药的提取与分离纯化过程中，现代工艺例如水提取醇沉、有机溶剂提取、大孔吸附树脂提取、超临界萃取等的广泛应用，对于传统工艺(水煎合煎或生药直接粉碎制剂)来说发生了较大变化，必然会引起其中物质基础的变化，由此品种安全性很可能会随之变化。一些中药注射剂所用的中药材中含植物蛋白或有机质，在人体内形成半抗原，可能引发过敏反应，而在水提取醇沉的过程中如果沉淀不完全 ......