甲型流感病毒诱导急性呼吸窘迫综合征的研究进展(1)
摘要急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一个致命的甲型流感病毒感染并发症。ARDS发生的一个主要原因是肺泡上皮内皮屏障损伤。本综述探讨了肺泡上皮细胞、内皮细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞在甲型流感病毒诱导肺泡上皮内皮屏障损伤中发挥的作用，为防治甲型流感诱导的ARDS提供理论依据。
关键词急性呼吸窘迫综合征；甲型流感病毒；肺泡上皮内皮屏障
AbstractAcute respiratory distress syndrome (ARDS) is a fatal complication of influenza A virus infection. One of the main causes of ARDS is alveolar epithelial and endothelial barrier injury. The review discusses the role of pulmonary epithelial cells， endothelial cells， neutrophils， and macrophages in the pathogenesis of influenza A virusinduced alveolar epithelial and endothelial barrier injury， and provides a theoretical basis for the prevention and treatment of influenza A virusinduced ARDS.
Key WordsAcute respiratory distress syndrome； Influenza A virus； Alveolar epithelial and endothelial barrier
中图分类号：R3731+3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.004
流感病毒是呼吸道感染的重要病原体，在全球范围内呈年度内和年度间周期流行。1918年西班牙爆发的甲型H1N1流感在全球范圍内大流行造成超过4000万人死亡[1]。2009年爆发的甲型H1N1流感在第一年传播中造成了151 700～575 400人死亡[2]。由于新型甲流病毒(如禽源H5N1和H7N9病毒)能够在人类获得高效遗传性，严重影响了全球人类的健康[34]。人感染甲型H1N1流感病毒后的主要临床症状为急性呼吸道感染，部分患者会发展成急性肺损伤(ALI)，甚至更为严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。因此，深入了解甲型流感诱导ALI/ARDS的致病机制非常重要。
肺泡上皮内皮屏障是由肺泡上皮细胞层、基膜和肺泡内皮细胞层形成的半选择性通透屏障，可以调控液体及大分子物质的转运，同时也是肺泡内气体与血液内气体分子交换的场所[5]。肺泡上皮内皮屏障损伤会导致肺泡腔内出现大量含有纤维蛋白、红细胞和炎性细胞的蛋白质水肿液，进一步导致肺泡气体交换量减少，最终引起严重的呼吸衰竭，其中以ARDS患者最为明显[6]。因此，为进一步明确甲型流感病毒诱发ARDS的致病机制，我们针对肺上皮细胞、内皮细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞在流感病毒诱导上皮内皮屏障损伤过程中所发挥的作用进行探讨，旨在进一步了解其致病机制，为临床上防治流感病毒诱发ARDS提供理论依据。
1肺泡上皮细胞
甲型H1N1流感病毒进入肺泡后首先感染的是肺泡上皮细胞[7]。肺泡上皮细胞包括I型和II型肺泡上皮细胞。I型肺泡上皮细胞为扁平细胞，约占肺泡表面积的95%，其主要作用是允许肺泡腔和毛细血管血液内的气体交换。II型肺泡上皮细胞为立方形细胞，主要通过分泌表面活性剂减少肺表面张力。紧密连接将相邻的肺泡上皮细胞联系在一起，其主要功能是调节细胞旁通透性和确保屏障的完整性。紧密连接由跨膜蛋白、胞质蛋白和细胞骨架蛋白构成，Claudins、occludin是紧密连接的主要跨膜蛋白，ZO1、ZO2、ZO3是主要胞质蛋白，其将跨膜蛋白和细胞骨架蛋白连接在一起[8]。超过90%的跨肺泡上皮内皮屏障的蛋白质转运阻力都来自于肺泡上皮细胞[9]。因此，维持肺泡上皮细胞屏障渗透压，限制蛋白质转运，能够有效地防止肺水肿。
肺泡上皮细胞维持肺泡腔内无流液的第二种机制是通过离子通道和膜蛋白作用，其中包括阿米洛利敏感性上皮钠通道(ENaC)，囊性纤维细胞跨膜传导调节因子和许多不同的水通道蛋白。在肺中最具特征离子通道是ENaC，其存在于I型和II型肺上皮细胞的顶面。肺泡腔Na+通过肺泡上皮细胞顶面的ENaC进入肺泡上皮细胞，再由基底膜的钠泵(Na+K+ATPase)排出到肺循环中，同时伴随水的被动吸收，防止肺水肿的发生[1011]。
肺泡上皮细胞不仅是上皮内皮屏障的重要组成部分，还是甲型流感病毒感染的主要靶细胞。甲型流感病毒通过将病毒血凝素连接到细胞表面上的唾液糖上而结合其靶细胞。不同的肺泡上皮细胞的唾液糖表达存在差异：I型肺泡上皮细胞主要表达α2，6连接的唾液酸糖，通常人流感病毒优选，而II型肺肺泡上皮细胞主要表达α2，3连接的唾液酸糖，通常由禽类优选[1213]。死于H5N1流感病毒的患者的尸体解剖显示H5N1病毒抗原是最突出的II型肺泡上皮细胞，与禽流感病毒对α2，3连接的唾液酸糖趋向性一致[14]。
肺泡上皮细胞在甲型流感病毒感染诱导ARDS病理过程中发挥的作用如下：1)甲型流感病毒直接抑制肺泡上皮细胞钠离子通道(ENaCs)的钠离子转运，降低肺泡液体清除能力，导致肺泡腔液体聚集[10，15]。2)诱导肺泡上皮细胞凋亡和坏死，破坏上皮细胞层完整性，损伤上皮内皮屏障[16]。3)诱导上皮细胞产生大量细胞因子(CCL2，CCL5，CXCL8，CXCL10，IL6，IL8，TNFα)[1718]，促进肺内皮细胞黏附分子表达上调，损伤上皮内皮屏障[19]。4)上皮细胞损伤和细胞因子的产生会破坏上皮细胞间紧密连接[20]，同时一些H5N1流感病毒菌株感染也能直接破坏细胞间连接[21]，使得屏障通透性增加。最终，上述变化导致的肺泡内蛋白质液体聚集成为ARDS的病理基础。, 百拇医药(何莎莎 赵京霞 徐霄龙)
关键词急性呼吸窘迫综合征；甲型流感病毒；肺泡上皮内皮屏障
AbstractAcute respiratory distress syndrome (ARDS) is a fatal complication of influenza A virus infection. One of the main causes of ARDS is alveolar epithelial and endothelial barrier injury. The review discusses the role of pulmonary epithelial cells， endothelial cells， neutrophils， and macrophages in the pathogenesis of influenza A virusinduced alveolar epithelial and endothelial barrier injury， and provides a theoretical basis for the prevention and treatment of influenza A virusinduced ARDS.
Key WordsAcute respiratory distress syndrome； Influenza A virus； Alveolar epithelial and endothelial barrier
中图分类号：R3731+3文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.04.004
流感病毒是呼吸道感染的重要病原体，在全球范围内呈年度内和年度间周期流行。1918年西班牙爆发的甲型H1N1流感在全球范圍内大流行造成超过4000万人死亡[1]。2009年爆发的甲型H1N1流感在第一年传播中造成了151 700～575 400人死亡[2]。由于新型甲流病毒(如禽源H5N1和H7N9病毒)能够在人类获得高效遗传性，严重影响了全球人类的健康[34]。人感染甲型H1N1流感病毒后的主要临床症状为急性呼吸道感染，部分患者会发展成急性肺损伤(ALI)，甚至更为严重的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。因此，深入了解甲型流感诱导ALI/ARDS的致病机制非常重要。
肺泡上皮内皮屏障是由肺泡上皮细胞层、基膜和肺泡内皮细胞层形成的半选择性通透屏障，可以调控液体及大分子物质的转运，同时也是肺泡内气体与血液内气体分子交换的场所[5]。肺泡上皮内皮屏障损伤会导致肺泡腔内出现大量含有纤维蛋白、红细胞和炎性细胞的蛋白质水肿液，进一步导致肺泡气体交换量减少，最终引起严重的呼吸衰竭，其中以ARDS患者最为明显[6]。因此，为进一步明确甲型流感病毒诱发ARDS的致病机制，我们针对肺上皮细胞、内皮细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞在流感病毒诱导上皮内皮屏障损伤过程中所发挥的作用进行探讨，旨在进一步了解其致病机制，为临床上防治流感病毒诱发ARDS提供理论依据。
1肺泡上皮细胞
甲型H1N1流感病毒进入肺泡后首先感染的是肺泡上皮细胞[7]。肺泡上皮细胞包括I型和II型肺泡上皮细胞。I型肺泡上皮细胞为扁平细胞，约占肺泡表面积的95%，其主要作用是允许肺泡腔和毛细血管血液内的气体交换。II型肺泡上皮细胞为立方形细胞，主要通过分泌表面活性剂减少肺表面张力。紧密连接将相邻的肺泡上皮细胞联系在一起，其主要功能是调节细胞旁通透性和确保屏障的完整性。紧密连接由跨膜蛋白、胞质蛋白和细胞骨架蛋白构成，Claudins、occludin是紧密连接的主要跨膜蛋白，ZO1、ZO2、ZO3是主要胞质蛋白，其将跨膜蛋白和细胞骨架蛋白连接在一起[8]。超过90%的跨肺泡上皮内皮屏障的蛋白质转运阻力都来自于肺泡上皮细胞[9]。因此，维持肺泡上皮细胞屏障渗透压，限制蛋白质转运，能够有效地防止肺水肿。
肺泡上皮细胞维持肺泡腔内无流液的第二种机制是通过离子通道和膜蛋白作用，其中包括阿米洛利敏感性上皮钠通道(ENaC)，囊性纤维细胞跨膜传导调节因子和许多不同的水通道蛋白。在肺中最具特征离子通道是ENaC，其存在于I型和II型肺上皮细胞的顶面。肺泡腔Na+通过肺泡上皮细胞顶面的ENaC进入肺泡上皮细胞，再由基底膜的钠泵(Na+K+ATPase)排出到肺循环中，同时伴随水的被动吸收，防止肺水肿的发生[1011]。
肺泡上皮细胞不仅是上皮内皮屏障的重要组成部分，还是甲型流感病毒感染的主要靶细胞。甲型流感病毒通过将病毒血凝素连接到细胞表面上的唾液糖上而结合其靶细胞。不同的肺泡上皮细胞的唾液糖表达存在差异：I型肺泡上皮细胞主要表达α2，6连接的唾液酸糖，通常人流感病毒优选，而II型肺肺泡上皮细胞主要表达α2，3连接的唾液酸糖，通常由禽类优选[1213]。死于H5N1流感病毒的患者的尸体解剖显示H5N1病毒抗原是最突出的II型肺泡上皮细胞，与禽流感病毒对α2，3连接的唾液酸糖趋向性一致[14]。
肺泡上皮细胞在甲型流感病毒感染诱导ARDS病理过程中发挥的作用如下：1)甲型流感病毒直接抑制肺泡上皮细胞钠离子通道(ENaCs)的钠离子转运，降低肺泡液体清除能力，导致肺泡腔液体聚集[10，15]。2)诱导肺泡上皮细胞凋亡和坏死，破坏上皮细胞层完整性，损伤上皮内皮屏障[16]。3)诱导上皮细胞产生大量细胞因子(CCL2，CCL5，CXCL8，CXCL10，IL6，IL8，TNFα)[1718]，促进肺内皮细胞黏附分子表达上调，损伤上皮内皮屏障[19]。4)上皮细胞损伤和细胞因子的产生会破坏上皮细胞间紧密连接[20]，同时一些H5N1流感病毒菌株感染也能直接破坏细胞间连接[21]，使得屏障通透性增加。最终，上述变化导致的肺泡内蛋白质液体聚集成为ARDS的病理基础。, 百拇医药(何莎莎 赵京霞 徐霄龙)
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