推拿治疗小儿轮状病毒性腹泻随机对照试验的Meta分析(3)
1.6 统计分析
应用RevMan 5.3软件进行Meta分析，对于二分类变量数据结果通过合并相对危险度(RR)分析效应量，连续性变量数据结果则采用平均差(MD)表示，区间估计均使用95%置信区间。通过I2值的大小判断纳入文献统计学异质性的大小，当I2≤25%，异质性较小，则采用固定效应模型;当25%75%，则认为其为高异质性，不对其进行效应量合并，对其结果进行定性描述。当纳入文献数量≥10篇时，绘制倒漏斗图分析判断纳入研究发表偏倚情况。当本研究纳入文献数量大于5篇，应用哥本哈根临床试验中心(Copenhagen Trial Unit，CTU)开发的TSAv0.9软件对纳入研究中可以合并的主要结局指标进行TSA分析，整体估算Meta分析样本量和结果效应值强度。
2 结果
2.1 文献检索结果
, http://www.100md.com
系统全面检索6个数据库共得到文献309篇，去除重复文献，通过阅读题目和摘要初筛后纳入53篇，进一步阅读全文筛选，排除非随机对照试验及干预措施不相符的研究36篇。最终纳入17篇文献，筛选流程见图1。
2.2 纳入研究表
本研究最终纳入17个RCT，共计患者1 468例，除去2项[16，20]没有报告男女比例的研究，其他所有纳入研究的男女比例为1.31∶1，平均年龄(1.41±0.48)岁，平均病程(1.94±0.69)d。纳入研究均为中文文献，纳入文献发表于2000—2016年。纳入文献中有2篇研究[15，25]是三臂试验，分别是2种类型的推拿与对照组进行疗效比较，其他试验为双臂试验，推拿与对照组进行疗效比较。最终对纳入各项研究的基线资料、对照措施，推拿治疗的选穴、频次、治疗疗程以及结局指标报告情况进行总结汇总，详见纳入推拿治疗小儿RV感染性腹泻随机对照试验的特征。见表1。
17项RCTs中，其中3项研究随机方法是采用随机数字表法[12，23，27]，1项采用计算机软件[21]，均评价为低偏倚风险，有2项研究未报告随机分配的方法[22，24]，且组间随机分配人数差异较大，随机分组例数也不是按一定比例分配(如82/77，68/52)，故其评价为高偏倚风险，剩余研究仅提到“随机”二字，故偏倚风险不清楚;有一项研究报告了随机序列隐藏方法为不透明信封法[23]，评价为低偏倚风险，其他研究未报告随机序列的隐藏，其偏倚风险不清楚;所有研究未报告结局评价者盲法，其偏倚风险不清楚;不完整结局的评价中，有2篇研究报告脱落和剔除人数[11，16]，但未报告脱落剔出的原因，评价为偏倚风险不清楚，有一项研究报告观察组和对照组病例脱落超过入组例数的20%[15]，但没有报告原因，评价其为高偏倚风险，其余研究未报告脱落退出，结果数据与入组数据一致，偏倚风险为低风险偏倚;选择性结局报告的评价主要看纳入研究结果的报告与方法部分内容是否一致，两部分一致则评价为低风险偏倚，所有研究两部分内容前后报告一致，评价为低偏倚风险;其他偏倚风险主要评价基线资料的完整性，有4项研究[12，18，20，24]报告基线资料可比，但基线资料未进行统计描述，只进行了群体特征描述(如年龄0～5岁n人，病程0～3 d n人)，我们评价其偏倚风险不清楚，剩下研究均报告基线资料如性别、年龄、腹泻病程、腹泻严重程度等资料可比并进行了统计描述，评价其评价条目为低风险偏倚，纳入研究由于随机方法、序列隐藏、结局评价者盲法等评价条目使用和报告不足，纳入文献无高质量研究，整体质量偏低。见表2。
, 百拇医药
2.3 总有效率Meta分析
纳入研究均报告了治疗后总有效率的情况[11-27]，纳入文献的疗效判定标准根据症状、体征、伴随症状等将治疗效果分为临床缓解(或痊愈)、显效、有效、无效4种结局，对无效的定义较为一致，即腹泻症状、体征及伴随症状无明显改善或加重。因此，可以对这些文献的临床总体有效率(包含临床缓解(或痊愈)、显效、有效)进行Meta分析。合并其研究数据的结果表明推拿组腹泻的总有效率高于对照药物组，差异有统计学意义(RR1.19，95% CI 1.15，1.24，n=17，I2=8%)。见图2。
2.4 推拿与常规药物治疗痊愈率比较
合并数据结果显示，与蒙脱石散、微生物制剂及口服常规补液盐等药物比较，推拿可以更有效促进小儿RV性腹泻的痊愈，差异有统计学意义(RR1.54，95% CI 1.41，1.69，n=17，I2=16%)。见图3根据纳入研究结局指标观测时间进行分析，对纳入15篇报告了治疗3 d后痊愈率文献的数据再次进行效应量合并，最终结果显示推拿观察组的痊愈人数高于对照组(RR1.49，95% CI 1.35，1.63，n=14，I2=0%)[17-27]。
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2.5 治愈时间的比较
有3项RCTs报告了腹泻治愈时间，合并其研究数据的Meta分析结果表明推拿组腹泻治愈时间短于对照药物蒙脱石散(h)[15-16，18]，由于合并后异质性较高(I2=82%)，调整合并效应量的方法，发现合并数据结果的异质性仍较高。分析产生异质性的可能原因发现合并数据的研究中有一篇研究没有报告具体的随机方法，随机分组人数不是按比例进行，该研究在随机的方法上可能存在较高的偏倚风险[18]，尝试去除该研究进行敏感性分析。合并剩下两篇研究的数据结果，结果显示推拿组腹泻治愈时间短于药物蒙脱石散组(MD-9.15 h，95%CI-14.57，-3.73，n=2，I2=0%)。
2.5 试验序贯分析
试验序贯分析(TSA)基于纳入研究痊愈率进行分析，本研究Meta分析纳入17项研究，纳入患者1 468例，而TSA结果表明实际Meta分析所需要样本量为3 101例。TSA分析对Meta分析实际需要样本量的估算基于以下统计学指标：一类错误概率为(0.05)，二类错误概率为(0.2)，相对危险降低度(Relative Risk Reduction，RRR)為20%，对照组相对事件发生率42%，结果来源于Meta分析结果。TSA分析结果显示，累计Z值(曲线)穿越了传统界值，同时也跨越了TSA曲线，表示在达到期望值信息量之前Meta分析痊愈率的疗效差异有统计学意义，其结果较为可靠。数据显示推拿治疗小儿RV感染性腹泻在痊愈率方面优于蒙脱石散及微生物制剂及口服补液盐等药物，TSA分析结果见图4。, 百拇医药(来保勇 贾丽燕 杨丽惠 严毓倩 王莹 刘建平)
应用RevMan 5.3软件进行Meta分析，对于二分类变量数据结果通过合并相对危险度(RR)分析效应量，连续性变量数据结果则采用平均差(MD)表示，区间估计均使用95%置信区间。通过I2值的大小判断纳入文献统计学异质性的大小，当I2≤25%，异质性较小，则采用固定效应模型;当25%
2 结果
2.1 文献检索结果
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系统全面检索6个数据库共得到文献309篇，去除重复文献，通过阅读题目和摘要初筛后纳入53篇，进一步阅读全文筛选，排除非随机对照试验及干预措施不相符的研究36篇。最终纳入17篇文献，筛选流程见图1。
2.2 纳入研究表
本研究最终纳入17个RCT，共计患者1 468例，除去2项[16，20]没有报告男女比例的研究，其他所有纳入研究的男女比例为1.31∶1，平均年龄(1.41±0.48)岁，平均病程(1.94±0.69)d。纳入研究均为中文文献，纳入文献发表于2000—2016年。纳入文献中有2篇研究[15，25]是三臂试验，分别是2种类型的推拿与对照组进行疗效比较，其他试验为双臂试验，推拿与对照组进行疗效比较。最终对纳入各项研究的基线资料、对照措施，推拿治疗的选穴、频次、治疗疗程以及结局指标报告情况进行总结汇总，详见纳入推拿治疗小儿RV感染性腹泻随机对照试验的特征。见表1。
17项RCTs中，其中3项研究随机方法是采用随机数字表法[12，23，27]，1项采用计算机软件[21]，均评价为低偏倚风险，有2项研究未报告随机分配的方法[22，24]，且组间随机分配人数差异较大，随机分组例数也不是按一定比例分配(如82/77，68/52)，故其评价为高偏倚风险，剩余研究仅提到“随机”二字，故偏倚风险不清楚;有一项研究报告了随机序列隐藏方法为不透明信封法[23]，评价为低偏倚风险，其他研究未报告随机序列的隐藏，其偏倚风险不清楚;所有研究未报告结局评价者盲法，其偏倚风险不清楚;不完整结局的评价中，有2篇研究报告脱落和剔除人数[11，16]，但未报告脱落剔出的原因，评价为偏倚风险不清楚，有一项研究报告观察组和对照组病例脱落超过入组例数的20%[15]，但没有报告原因，评价其为高偏倚风险，其余研究未报告脱落退出，结果数据与入组数据一致，偏倚风险为低风险偏倚;选择性结局报告的评价主要看纳入研究结果的报告与方法部分内容是否一致，两部分一致则评价为低风险偏倚，所有研究两部分内容前后报告一致，评价为低偏倚风险;其他偏倚风险主要评价基线资料的完整性，有4项研究[12，18，20，24]报告基线资料可比，但基线资料未进行统计描述，只进行了群体特征描述(如年龄0～5岁n人，病程0～3 d n人)，我们评价其偏倚风险不清楚，剩下研究均报告基线资料如性别、年龄、腹泻病程、腹泻严重程度等资料可比并进行了统计描述，评价其评价条目为低风险偏倚，纳入研究由于随机方法、序列隐藏、结局评价者盲法等评价条目使用和报告不足，纳入文献无高质量研究，整体质量偏低。见表2。
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2.3 总有效率Meta分析
纳入研究均报告了治疗后总有效率的情况[11-27]，纳入文献的疗效判定标准根据症状、体征、伴随症状等将治疗效果分为临床缓解(或痊愈)、显效、有效、无效4种结局，对无效的定义较为一致，即腹泻症状、体征及伴随症状无明显改善或加重。因此，可以对这些文献的临床总体有效率(包含临床缓解(或痊愈)、显效、有效)进行Meta分析。合并其研究数据的结果表明推拿组腹泻的总有效率高于对照药物组，差异有统计学意义(RR1.19，95% CI 1.15，1.24，n=17，I2=8%)。见图2。
2.4 推拿与常规药物治疗痊愈率比较
合并数据结果显示，与蒙脱石散、微生物制剂及口服常规补液盐等药物比较，推拿可以更有效促进小儿RV性腹泻的痊愈，差异有统计学意义(RR1.54，95% CI 1.41，1.69，n=17，I2=16%)。见图3根据纳入研究结局指标观测时间进行分析，对纳入15篇报告了治疗3 d后痊愈率文献的数据再次进行效应量合并，最终结果显示推拿观察组的痊愈人数高于对照组(RR1.49，95% CI 1.35，1.63，n=14，I2=0%)[17-27]。
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2.5 治愈时间的比较
有3项RCTs报告了腹泻治愈时间，合并其研究数据的Meta分析结果表明推拿组腹泻治愈时间短于对照药物蒙脱石散(h)[15-16，18]，由于合并后异质性较高(I2=82%)，调整合并效应量的方法，发现合并数据结果的异质性仍较高。分析产生异质性的可能原因发现合并数据的研究中有一篇研究没有报告具体的随机方法，随机分组人数不是按比例进行，该研究在随机的方法上可能存在较高的偏倚风险[18]，尝试去除该研究进行敏感性分析。合并剩下两篇研究的数据结果，结果显示推拿组腹泻治愈时间短于药物蒙脱石散组(MD-9.15 h，95%CI-14.57，-3.73，n=2，I2=0%)。
2.5 试验序贯分析
试验序贯分析(TSA)基于纳入研究痊愈率进行分析，本研究Meta分析纳入17项研究，纳入患者1 468例，而TSA结果表明实际Meta分析所需要样本量为3 101例。TSA分析对Meta分析实际需要样本量的估算基于以下统计学指标：一类错误概率为(0.05)，二类错误概率为(0.2)，相对危险降低度(Relative Risk Reduction，RRR)為20%，对照组相对事件发生率42%，结果来源于Meta分析结果。TSA分析结果显示，累计Z值(曲线)穿越了传统界值，同时也跨越了TSA曲线，表示在达到期望值信息量之前Meta分析痊愈率的疗效差异有统计学意义，其结果较为可靠。数据显示推拿治疗小儿RV感染性腹泻在痊愈率方面优于蒙脱石散及微生物制剂及口服补液盐等药物，TSA分析结果见图4。, 百拇医药(来保勇 贾丽燕 杨丽惠 严毓倩 王莹 刘建平)