中医药基于氧化应激治疗心力衰竭的应用(1)
摘要 心力衰竭(Heart Failure，HF)是各类心血管疾病的终末阶段，近年来随着高血压、冠心病等心血管疾病发病率的增加，最终发展为心力衰竭的人群也逐渐庞大。氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指体内氧化与抗氧化作用失衡，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物，对机体产生一种负面作用。大量研究证明，氧化应激在心力衰竭的发生发展过程中发挥了重要作用。通过探讨氧化应激反应在心力衰竭中的作用机制，为预防及治疗心力衰竭提供新的思路及研究方向。
关键词 心力衰竭;氧化应激;中医药;作用机制;抗氧化;心血管疾病
心力衰竭(Heart Failure，HF)指的是由于心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎性反应等任何原因引起的心肌损伤，造成心肌结构和功能的变化，最后导致心脏功能不足以维持心室泵血或充盈功能低下的复杂综合征。近年来，尽管心力衰竭的病理生理学和治疗方法取得了进展，但这种疾病全球发病率和死亡率并没有下降，仍然是一项重大的公共卫生负担，对医疗保健成本产生巨大影响[1]。心力衰竭首次入院后患者的预后仍然很差，据首次住院时死亡率为2% ～17%，5年内死亡率超过50%[2]。心力衰竭的主要原因是心肌梗死(Myocardial Infarction，MI)，高血压，心肌病和心脏瓣膜病等心血管疾病[3]。心肌梗死后，心脏通常通过“心脏重塑”的病理生理过程进行调整，其涉及心肌细胞的结构和功能以及非梗死心肌中的细胞外基质的变化。这些变化导致心脏的形状和体积以及进行性心室扩张和泵功能受损的显着改变[4-5]。免疫激活，炎性反应，氧化应激，线粒体生物能量学改变和自噬被认为是该过程中重要的病理生理事件。对于这些复杂病生理过程的进一步研究，可能成为缓解心力衰竭过程的重要环节。
氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指由于氧自由基(Oxygen Free Radical，OFR)过量生成和(或)细胞内抗氧化防御系统受损，导致氧自由基及其相关代谢产物过量聚集，从而对机体造成损伤[6]。经典的氧化应激被定义为活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)(包括超氧自由基、过氧化氢、羟自由基)的内源性生成和细胞内潜在的抗氧化能力(包括过氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还原蛋白)之前的平衡破坏[7]。过量的ROS引起细胞功能障碍，蛋白质和脂质过氧化以及DNA损伤，并且可能导致不可逆的细胞损伤和死亡，这涉及了广泛的病理性心血管疾病基础。ROS直接与膜脂质，蛋白质和核酸反应，通过细胞凋亡和坏死引起细胞功能障碍和死亡。ROS也可以作为触发促炎细胞因子产生的信号分子。心脏细胞中ROS的潜在来源包括：黄嘌呤氧化酶，NADPH氧化酶，脂氧合酶，环氧合酶，细胞色素P-450 s，一氧化氮合酶，过氧化物酶，线粒体呼吸链和其他血红蛋白等[8]。
本文对心力衰竭中氧化应激的产生和中医药干预心血管疾病中氧化应激机制研究进行整理分类，以期为今后中医药在心血管领域药物的氧化应激研究进一步拓展和开发。
1 黄嘌呤氧化还原酶
黄嘌呤氧化还原酶是体内核酸代谢中一重要的酶，广泛分布于人体心、肺、肝等组织细胞质内，是心血管疾病中ROS产生的主要来源之一。黄嘌呤氧化还原酶包含黄嘌呤脱氢酶(XDH)和黄嘌呤氧化酶(XOD)2种分子形式，两者参与了次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸转变的反应，组成性的XDH以NAD+为其主要的电子受体，诱导性的XOD可向分子氧传输电子，并将1单位底物催化成为4单位的ROS[9]。在心力衰竭发生发展过程中，XOD发挥正性调节的作用，心功能的降低的过程中，XOD活性显著增强、蛋白负荷增加，在XOD作用下身体各器官的嘌呤被大量的分解成为尿酸，而在这一生物反应过程中ROS的表达过量增加[10-12]。
张晓晖等观察了从莲房、藕节中提取的莲房原花青素对大鼠心肌缺血再灌注损伤模型的保护机制。给予心肌损伤造模后大鼠莲房原花青素后，检测发现冠脉流量和心率恢复明显，心肌超微结构的病理变化改善、心肌酶CK释放减少，而此时XOD活性受到抑制，MDA的含量也显著减少，说明莲房原花青素有可能通过抑制XOD的活性，阻断氧自由基的来源而对心功能起到保护作用[13]。杨艳研究了红花、黄芩、金银花等10种中药醇提物均能不同程度地提高X/XOD氧化损伤的心肌细胞中GSH-Px、SOD的活性，减少释放LDH、降低MDA的含量，提高细胞存活率。提示红花、黄芩、金银花等10种中药醇提物能减轻心肌细胞的X/XOD损伤，其机制可能去与增强心肌中内源性抗氧化酶的活性、清除氧自由基，抑制脂质过氧化从而减少对生物膜的损伤，保护心肌细胞有关[14]。李立为等研究了参附注射液对心肺复苏后大鼠心肌重建的作用机制，研究发现参附注射液可以改善心肺复苏后心功能不全症状，其机制与通过提高心肌中SOD含量，使MDA、XOD活性显著降低从而降低氧化应激反应、改善对脏器的损伤有关[15]。
2 NADPH氧化酶
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)，首先发现于炎性反应进程中的中性粒细胞和巨噬细胞，以上2种细胞是发生氧化爆发，产生大量具有细胞毒性的ROS进而形成机体抵抗病原体的第一道防线[16]。在心肌细胞中，NADPH氧化酶异常激活生成过量ROS介导了心肌的氧化损伤。NADPH氧化酶至少由5个亚基组成，其中具有氧化酶活性的膜蛋白2个、具有调节功能的胞质蛋白3个，在还原辅助因子NADPH/NADH的參与中，酶复合物可以催化O2发生单电子还原反应形成O2-[9]。在心血管系统中NADPH氧化酶活性介导的ROS调控氧化应激，参与包括心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚等多种心血管疾病的发生和发展[17]。NADPH氧化酶的2个重要亚基NOX2和NOX4，是心肌细胞中ROS的主要来源，通过调节氧化还原敏感信号通路从而调控NADPH氧化酶活性，干预ROS过量增多可能是防治心血管疾病的途径之一[18]。, 百拇医药(张惠敏 任莹璐 苏聪平)
关键词 心力衰竭;氧化应激;中医药;作用机制;抗氧化;心血管疾病
心力衰竭(Heart Failure，HF)指的是由于心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎性反应等任何原因引起的心肌损伤，造成心肌结构和功能的变化，最后导致心脏功能不足以维持心室泵血或充盈功能低下的复杂综合征。近年来，尽管心力衰竭的病理生理学和治疗方法取得了进展，但这种疾病全球发病率和死亡率并没有下降，仍然是一项重大的公共卫生负担，对医疗保健成本产生巨大影响[1]。心力衰竭首次入院后患者的预后仍然很差，据首次住院时死亡率为2% ～17%，5年内死亡率超过50%[2]。心力衰竭的主要原因是心肌梗死(Myocardial Infarction，MI)，高血压，心肌病和心脏瓣膜病等心血管疾病[3]。心肌梗死后，心脏通常通过“心脏重塑”的病理生理过程进行调整，其涉及心肌细胞的结构和功能以及非梗死心肌中的细胞外基质的变化。这些变化导致心脏的形状和体积以及进行性心室扩张和泵功能受损的显着改变[4-5]。免疫激活，炎性反应，氧化应激，线粒体生物能量学改变和自噬被认为是该过程中重要的病理生理事件。对于这些复杂病生理过程的进一步研究，可能成为缓解心力衰竭过程的重要环节。
氧化应激(Oxidative Stress，OS)是指由于氧自由基(Oxygen Free Radical，OFR)过量生成和(或)细胞内抗氧化防御系统受损，导致氧自由基及其相关代谢产物过量聚集，从而对机体造成损伤[6]。经典的氧化应激被定义为活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)(包括超氧自由基、过氧化氢、羟自由基)的内源性生成和细胞内潜在的抗氧化能力(包括过氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还原蛋白)之前的平衡破坏[7]。过量的ROS引起细胞功能障碍，蛋白质和脂质过氧化以及DNA损伤，并且可能导致不可逆的细胞损伤和死亡，这涉及了广泛的病理性心血管疾病基础。ROS直接与膜脂质，蛋白质和核酸反应，通过细胞凋亡和坏死引起细胞功能障碍和死亡。ROS也可以作为触发促炎细胞因子产生的信号分子。心脏细胞中ROS的潜在来源包括：黄嘌呤氧化酶，NADPH氧化酶，脂氧合酶，环氧合酶，细胞色素P-450 s，一氧化氮合酶，过氧化物酶，线粒体呼吸链和其他血红蛋白等[8]。
本文对心力衰竭中氧化应激的产生和中医药干预心血管疾病中氧化应激机制研究进行整理分类，以期为今后中医药在心血管领域药物的氧化应激研究进一步拓展和开发。
1 黄嘌呤氧化还原酶
黄嘌呤氧化还原酶是体内核酸代谢中一重要的酶，广泛分布于人体心、肺、肝等组织细胞质内，是心血管疾病中ROS产生的主要来源之一。黄嘌呤氧化还原酶包含黄嘌呤脱氢酶(XDH)和黄嘌呤氧化酶(XOD)2种分子形式，两者参与了次黄嘌呤和黄嘌呤向尿酸转变的反应，组成性的XDH以NAD+为其主要的电子受体，诱导性的XOD可向分子氧传输电子，并将1单位底物催化成为4单位的ROS[9]。在心力衰竭发生发展过程中，XOD发挥正性调节的作用，心功能的降低的过程中，XOD活性显著增强、蛋白负荷增加，在XOD作用下身体各器官的嘌呤被大量的分解成为尿酸，而在这一生物反应过程中ROS的表达过量增加[10-12]。
张晓晖等观察了从莲房、藕节中提取的莲房原花青素对大鼠心肌缺血再灌注损伤模型的保护机制。给予心肌损伤造模后大鼠莲房原花青素后，检测发现冠脉流量和心率恢复明显，心肌超微结构的病理变化改善、心肌酶CK释放减少，而此时XOD活性受到抑制，MDA的含量也显著减少，说明莲房原花青素有可能通过抑制XOD的活性，阻断氧自由基的来源而对心功能起到保护作用[13]。杨艳研究了红花、黄芩、金银花等10种中药醇提物均能不同程度地提高X/XOD氧化损伤的心肌细胞中GSH-Px、SOD的活性，减少释放LDH、降低MDA的含量，提高细胞存活率。提示红花、黄芩、金银花等10种中药醇提物能减轻心肌细胞的X/XOD损伤，其机制可能去与增强心肌中内源性抗氧化酶的活性、清除氧自由基，抑制脂质过氧化从而减少对生物膜的损伤，保护心肌细胞有关[14]。李立为等研究了参附注射液对心肺复苏后大鼠心肌重建的作用机制，研究发现参附注射液可以改善心肺复苏后心功能不全症状，其机制与通过提高心肌中SOD含量，使MDA、XOD活性显著降低从而降低氧化应激反应、改善对脏器的损伤有关[15]。
2 NADPH氧化酶
还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)，首先发现于炎性反应进程中的中性粒细胞和巨噬细胞，以上2种细胞是发生氧化爆发，产生大量具有细胞毒性的ROS进而形成机体抵抗病原体的第一道防线[16]。在心肌细胞中，NADPH氧化酶异常激活生成过量ROS介导了心肌的氧化损伤。NADPH氧化酶至少由5个亚基组成，其中具有氧化酶活性的膜蛋白2个、具有调节功能的胞质蛋白3个，在还原辅助因子NADPH/NADH的參与中，酶复合物可以催化O2发生单电子还原反应形成O2-[9]。在心血管系统中NADPH氧化酶活性介导的ROS调控氧化应激，参与包括心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、心肌肥厚等多种心血管疾病的发生和发展[17]。NADPH氧化酶的2个重要亚基NOX2和NOX4，是心肌细胞中ROS的主要来源，通过调节氧化还原敏感信号通路从而调控NADPH氧化酶活性，干预ROS过量增多可能是防治心血管疾病的途径之一[18]。, 百拇医药(张惠敏 任莹璐 苏聪平)
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