陈 雪 何善泉 李卫东

    (1 中国中医科学院广安门医院,北京,100053; 2 中国中医科学院广安门医院科研处,北京,100053)

    结直肠癌是严重的致死性疾病,其发病机制并未完全探明,目前普遍观点认为结直肠癌的高危因素是遗传基因成分、炎性肠病(Inflammatory Bowel Diseases,IBD)和高脂饮食等[1]。目前临床上对于结直肠癌的治疗主要采用放射及化学药物治疗方案,但是长期应用放射性或者化学性疗法可产生严重的不良反应,因此急需寻找具有确切疗效且不良反应小的替代疗法,传统的中医药疗法对于肠癌防治因具有确切疗效而备受国际社会关注,目前国际上已开展多种采用中医药防治肠癌的临床试验和动物实验研究[2-3]。

    现以肠癌发病机制为基础,结合中医药预防和治疗肠癌的疗效机制,系统解析中医药预防和治疗肠癌的可能作用靶点,以期为中医药防治肠癌的临床和未来研究方向提供一定的思路和线索。

    1 肠癌发病与基因突变

    人类散发性结直肠癌多由长期积累的躯体基因突变引起,这些基因包括癌基因,肿瘤抑制基因和表观遗传基因。与肠癌相关的3种病因学分型的基因组不稳定性成分包括染色体基因组不稳定(Chromosomal Instability,CIN),微卫星不稳定性(Microsatellite Instability,MSI)和CpG岛甲基化表型(CpG Island Methylator Phenotype,CIMP)[4]。表观遗传学可以通过直接控制编码转运蛋白代谢酶的基因转录来调节细胞代谢[5],细胞代谢途径对于结直肠癌的发病发展至关重要。

    1.1 CIN途径 CIN是结直肠癌中最常见的基因组不稳定类型,占散发性结直肠肿瘤80%～85%,且跟肠癌恶性进展密切相关[6]。CIN在肠癌发病中主要特征表现为染色体变化,包括由非整倍性、缺失、插入、扩增或杂合性丧失引起的体细胞拷贝数改变(Somatic Copy Number Alterations,SCNA)[7]。而导致CIN的机制通常与调控染色体纺锤体结点、DNA复制结点、DNA损伤结点、染色体代谢、中心体功能失常密切相关。

    CIN与肿瘤抑制APC、TP53、Kras、SMAD4、PIK3CA基因功能突变相关[8]。这些突变可以导致肠腺癌的早期形成。躯体APC突变存在于约90%的散发性结直肠癌肿瘤组织中。APC基因突变的失活可导致β-联蛋白(β-catenin)的核易位和Wnt信号通路的激活,进而诱导肿瘤生成相关基因的活化[9],如MYC、CCND1,VEGF基因等 ......