符利梅 蒋翔锐 沈敬山 赵 波

    1.南京师范大学化学与材料科学学院，江苏南京 210097；2.中科院上海药物研究所药物合成研究室，上海 201203

    利伐沙班合成路线图解

    符利梅1蒋翔锐2沈敬山2赵 波1

    1.南京师范大学化学与材料科学学院，江苏南京 210097；2.中科院上海药物研究所药物合成研究室，上海 201203

    本文综述了已经报道的利伐沙班及其关键中间体4-氨基苯基-3-吗啉酮的合成路线，分别从原料、反应条件、收率等方面对每条路线进行了总结。根据原料易得程度、路线长短、条件是否温和、收率的高低，得出以N-苯基乙醇胺为起始原料，C路线的合成路线比较适合大量制备，这为大规模工业化生产提供了依据，希望对实际生产有所帮助。

    利伐沙班；合成路线；图解

    利伐沙班(Rivaroxaban，商品名Xarelto)是一种口服抗凝血药物，由拜耳公司研发。2008年分别在加拿大和欧盟上市，用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成[1-3]。2011年7月经过美国FDA批准上市，同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域进行临床试验。利伐沙班通过高选择性直接抑制Xa因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点[4-5]。根据不同起始原料及工艺，本文对目前已经报道的利伐沙班(1)及其关键中间体4-氨基苯基-3-吗啉酮(19)的合成路线进行了总结，有利于利伐沙班的工业合成。

    1 中间体19的合成

    1.1 以2 -(2-氯乙氧基)乙酰氯为起始原料

    2 -(2-氯乙氧基)乙酰氯，在碳酸钾作用下和对硝基苯胺(24)发生酰化反应得23(83.6%)，23在碱性条件下发生分子内关环反应得20(97%)[6-7]，然后经过催化氢化反应得到19(85%)[11]，催化剂为活性镍。三步反应得到中间体19，总收率较高(69%)，但是起始原料2-(2-氯乙氧基)乙酰氯不易得，需要另行制备。

    1.2 以对氟硝基苯为起始原料

    对氟硝基苯(26)与吗啉溶于DMSO中，100℃下反应4 h生成25(98%)，然后将25溶于二氯甲烷中，在苄基三乙基氯化铵、高锰酸钾作下，回流 10 h后，生成了 20(30%)[8-9]，雷尼镍将其还原成19[11]。这种方法第一步收率很高，但是在使用高锰酸钾氧化的时候，副反应多，收率低(30%)，有产物不易纯化的问题，不适于大量制备。

    1.3 以N-苯基乙醇胺为起始原料 ......