张燕 张俐 牛素生 刘俊宁

    福建中医药大学骨伤学院，福建福州 350108

    骨肉瘤化疗耐药机制及逆转治疗的研究进展

    张燕 张俐 牛素生 刘俊宁

    福建中医药大学骨伤学院，福建福州 350108

    骨肉瘤是常见的骨源性恶性肿瘤，化疗是其重要的治疗手段，但肿瘤耐药性的存在，成为骨肉瘤复发和治疗失败的重要原因。明确其耐药机制，有效预防或逆转骨肉瘤耐药是目前临床亟待解决的问题。本文将对骨肉瘤耐药机制及其逆转策略的研究进展作一综述。

    骨肉瘤；耐药机制；逆转

    骨肉瘤是青少年最常见的一种骨源性恶性肿瘤，在原发性骨恶性肿瘤中发病率最高。单纯手术治疗其治愈率仅有15%～20%，伴随着新辅助化疗其5年生存率提高到70%左右[1]。然而对化疗药物的多药耐药(multidrug resistance，MDR)严重影响了其临床疗效和长期生存率。有数据显示复发患者生存率不足30%[2-3]。因此，研究骨肉瘤MDR发生机制，寻找有效地预防或逆转耐药的方法已成为目前骨肉瘤研究的热点和难点，也是临床亟待解决的问题。现对近年来国内外对骨肉瘤耐药机制及逆转研究现状予以简要概述。

    1 骨肉瘤化疗的耐药机制

    骨肉瘤化疗耐药的产生是多种耐药机制共同作用的结果，是多因素、多水平、多基因参与的复杂过程，主要与膜转运蛋白、细胞凋亡、细胞内解毒系统、肿瘤干细胞等有关。

    1.1 细胞膜转运蛋白异常

    1976年Juliano等首次提出跨膜转运蛋白的药泵作用是导致肿瘤细胞耐药的重要机制，后来被称为“经典MDR”。ABC转运蛋白(ATP-binding cassette transportes，ABC transporters)超家族成员，包括P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp、ABCB1)、多药耐药相关蛋白(multidrug resistance associated protein，MRP1 ABCC1 and MRP2 ABCC2)、乳腺癌多药耐药相关蛋白(breast resistance protein，BCRP ABCG2)等，是目前公认的在骨肉瘤耐药中起重要作用的药泵蛋白[4]。这些蛋白与药物结合，通过三磷酸腺苷(ATP)供能，改变蛋白构象，将细胞内的抗肿瘤药物排出细胞外，从而降低细胞内药物有效浓度，导致肿瘤细胞耐药[5]。黄纲等[6]研究发现骨肉瘤对化疗不敏感与MDR1、P-gp表达有关。Celia等[7]发现骨肉瘤细胞对化疗药物的敏感性与MDR1表达水平密切相关 ......