张浩 冯琳琳

    北京小汤山医院，北京102211

    基因指导的华法林用药研究

    张浩 冯琳琳

    北京小汤山医院，北京102211

    目的回顾性研究基于CYP2C9*3和维生素K环氧化物还原酶亚单位1(VKORC1)1639基因分型结果计算的华法林维持剂量与实际剂量的相关性，并依据该方法进行前瞻性个体化给药研究。方法使用华夏时代的快速基因分析方法，检测患者华法林相关的基因类型，并结合患者年龄、身高和体重根据国际华法林药物遗传学协会(IWPC)公式计算华法林的初始给药剂量和理论维持剂量。对63、20例患者标本分别进行了回顾性和前瞻性研究，计算理论维持剂量与患者实际维持剂量，使用SPSS统计分析软件对二者进行相关性研究分析。结果回顾性研究结果说明依据基因检测结果的建议维持剂量和实际维持剂量相关性达到42.7%。进一步的前瞻性研究结果中约35%的患者建议维持剂量基本吻合于实际维持剂量。结论这种基于快速基因分析的华法林用药剂量的计算具有很高的临床价值，可用于指导华法林个体化治疗。

    华法林；VKORC1；CYP2C9?3

    华法林是目前广泛应用的香豆素类口服抗凝药，其主要用于预防和治疗血栓栓塞性疾病以及骨关节置换、脑梗死和心脏支架手术术后康复等。因其疗效明确、价格便宜而广泛使用。但是由于华法林的个体治疗范围很窄，剂量受各种因素影响而分布很广，不同个体所需的维持剂量差异可能达到十数倍。如果服用过量则可出现致命性出血，而过低则无法达到抗凝效果，有血栓风险。临床上，医生需根据凝血酶原时间国际标准化比值(INR)多次调整华法林剂量，因而合适的剂量较难达到。影响华法林用药剂量的因素主要分为遗传因素和非遗传因素，在遗传因素中基因维生素K环氧化物还原酶亚单位1(VKORC1)(1639G-A)和CYP2C9*3位点突变与否将对华法林用量产生较大的影响[1]。有研究显示CYP2C9基因的突变型CYP2C9*3，其编码的酶活性比野生型CYP2C9*1降低了80%[2]。而VKORC1启动子上基因位点(-1639G>A)的突变与否也和华法林的剂量密切相关[3]。在亚洲人群中CYP2C9*3和VKORCl(1639G-A)的突变比例则分别达到了4.55%和7.59%左右[4]，因而对于这两个位点的多态性检测更具备临床指导意义。

    目前华法林相关基因位点的测序方法主要有sanger双脱氧终止法[5](常规测序)和焦磷酸测序法等。这些测序方法的报告结果需一至数天，不便于等待服用华法林的患者。而快速的基因检测方法可以缩短出报告的时间 ......