王依慰 李伟彦

    南京军区南京总医院麻醉科，江苏南京 210000

    经典的核因子κB(NF-κB)是由P50 和RelA/P65形成的P50-P50 和P60-P60 同源二聚体或P50-P65异源二聚体。 在体内， 发挥主要生理作用的是P50-P65 异源二聚体。 在多数情况下，NF-κB 在胞浆内与其抑制蛋白结合形成无活性的复合物。当细胞受到刺激时，NF-κB 抑制蛋白与复合物脱离结合，NF-κB 活化并转位进入细胞核， 从而调控靶基因的转录激活。研究者发现NF-κB 异二聚体必须经过一些翻译后修饰(post-translational modification，PTM)才可以达到调控靶基因转录的作用[1]。可逆性的乙酰化-去乙酰化就是NF-κB 一种重要的翻译后修饰， 可以调控多种生理活动，包括染色质聚集以及基因转录[2]。 NF-κB/P65可以通过组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases，HAT)以及组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)来精确调控NF-κB 转录激活[3]。

    在芽殖酵母体内发现的沉默信息调节因子2(silent informationregulator 2，Sir2)的同源基因统称为Sir2 相关酶类(Sirtuins)。 Sirtuins 是一种含有高度保守的去乙酰化结构域并且高度依赖NAD+的酶类[4]。人类Sirtuin 家族中公认的成员有7 个， 即SIRT1 ～SIRT7。研究发现SIRT1 可以与许多转录调节因子，例如P53、NF-κB、叉头框(forhead box，FOX)蛋白家族O等结合，参与细胞应激，细胞分化以及细胞凋亡的过程[5]。 研究表明SIRT1 可以通过直接去乙酰化P65/RelA 亚基上第310 位赖氨酸来抑制NF-κB 的基因转录。

    1 NF-κB 信号通路的乙酰化-去乙酰化修饰

    大部分RelA/P65 的乙酰化发生在细胞核中。 在乙酰化过程中，发挥主要作用的HATs 是p300/CBP[6]。目前发现RelA/P65 有七个赖氨酸乙酰化位点， 不同位点的赖氨酸(lysine，Lys)的乙酰化对NF-κB 有不同的影响[7]。 乙酰化Lys221 可以增强NF-κB 与DNA 上κB 增强子的亲和力。 而乙酰化Lys122 和Lys123 反而会抑制NF-κB 与DNA 上κB 增强子结合，促进NFκB 与NF-κB 抑制物α 同分异构体 (inhibitor of NFκB ......