杨 雷 廖 洪 徐克强

    解放军第四五八医院消化内科，广东广州 510602

    伊立替康致迟发性腹泻的机制和治疗进展

    杨 雷 廖 洪 徐克强

    解放军第四五八医院消化内科，广东广州 510602

    伊立替康是治疗结直肠癌、妇科肿瘤等的主要化疗药物之一，迟发性腹泻作为主要不良反应限制了其广泛应用。目前伊立替康致迟发性腹泻的机制尚不明确，研究较多的机制为：伊立替康活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)是导致迟发性腹泻的关键，肝脏尿苷二磷酸葡萄糖转移酶(UGT1A1)可使SN-38失活，是决定肠内SN-38浓度的重要指标。目前迟发性腹泻标准治疗仍以洛哌丁胺为主，辅以生长抑素等，羧酸酯酶抑制剂等新药尚处于临床研究阶段。预防方面还没有标准方案，中西医研究成果尚需扩大样本量进一步证实。

    伊立替康；迟发性腹泻；治疗；预防

    伊立替康(Irinotecan)为半合成的可溶性喜树碱衍生物，通过抑制Ⅰ型DNA拓扑异构酶(TopoisomeraseⅠ，TopeⅠ)阻碍DNA的合成，可特异性作用于细胞周期S期，抑制肿瘤细胞DNA的合成。伊立替康联合氟尿嘧啶(5-FU)的化疗方案(FOLFIRI)是晚期或转移性结直肠癌的一线选择，有效率在40%以上[1-2]。然而迟发性腹泻是伊立替康主要的不良反应，具有剂量依赖性，发生在用药后24 h，发生率可达90%，严重者可以致命。日本近期的一项回顾性分析显示，1995～2000年接受伊立替康治疗的13 935例患者，3～4度腹泻的发生率为10.1%[3]。如何预防及治疗伊立替康致迟发性腹泻是目前临床研究的热点问题。

    1 迟发性腹泻发生的多种可能机制

    1.1 羧酸酯酶和β-葡萄糖苷酸酶的作用

    伊立替康在肠腔经羧酸酯酶可直接转化为活性代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，其活性比伊立替康强100～1000倍[4]。人肠道组织活检提示有羧酸酯酶存在，并且体外试验发现可以将伊立替康转化成SN-38[5]。SN-38在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致迟发性腹泻的关键，可引起DNA断裂，肠上皮细胞坏死、凋亡，导致小肠水、电解质吸收障碍及小肠液过度分泌[6]。肠道中的细菌β-葡萄糖苷酸酶可将SN-38G转化为有活性的SN-38，从而导致肠上皮细胞损害。

    1.2 尿苷二磷酸葡萄糖转移酶(UGT1A1)的作用

    肠道内的羧酸酯酶参与了伊立替康向SN-38转化，活性SN-38可通过肝脏UGT1A1转变为无活性的葡萄糖醛酸化SN-38(SN-38G) ......