脑源性神经营养因子在抑郁症中的作用及其信号通路
刘 静 王含彦
川北医学院，四川南充 637000
抑郁症是一种长期慢性疾病，是精神科常见的疾病之一。据统计，每100 个人中就有2～3 人患抑郁症。抑郁症不仅给患者带来巨大的痛苦，而且由于其病程长、易复发、自杀风险高，给患者家庭和社会也带来了巨大的负担，因此越来越受到全社会的普遍关注。 抑郁症的发病机制至今未明，一般认为其发生和发展与生物、心理、社会环境等多种因素有关。近年来国内外很多研究发现，抑郁症的发生与治疗与海马结构和功能上的变化密切相关。 进一步研究表明，海马区的脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF) 在抑郁症的发生发展及介导抗抑郁药物作用的过程中发挥了重要作用，因此研究BDNF 为解释抑郁症发病机制提供了新的视角。
1 BDNF 与抑郁症
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临床研究发现，抑郁症患者的海马区及前额叶皮层BDNF 水平明显下降[1]。 精神抑郁发生时，BDNF 的含量和功能都会降低，某些研究结果甚至提出可以通过检查血液中BDNF 基因的甲基化程度判断抑郁症[2]。如果使用抗抑郁药或电针治疗，则可以提升血清BDNF水平[3]。 大量的动物实验也同样证明BDNF 的含量与抑郁症存在着相关性。 在慢性温和应激抑郁模型中，大鼠海马区BDNF mRNA 的表达明显减少，给予抗抑郁药物治疗， 能够增加海马区BDNF 的mRNA 表达水平。 在其他类型的抑郁动物模型[4]中也发现了相似的趋势。 由此可见，BDNF 的表达水平与抑郁症的发生发展紧密相关，但要深入理解BDNF 在抑郁症的作用， 还须进一步理清影响BDNF 表达的调节因子，即在神经系统中BDNF 的上下游信号通路。
2 与BDNF 相关的信号通路
2.1 以BDNF 为靶点的上游通路
, 百拇医药
环磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate，cAMP) 信号转导通路是研究抑郁症最早且最深入的通路，在情绪调节中起到重要作用。 cAMP 信号转导通路的级联反应过程为： 腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC) 活化→生成cAMP→蛋白激酶A(protein kinase A，PKA) 激活→环磷腺苷反应元件结合蛋白(cyclicadenosinemonophosphate response element binding protein，CREB)磷酸化→BDNF 表达，由此调节促细胞生长、增殖、存活和神经可塑性。
2.2 BDNF 调节的下游靶点
TrkB 是BDNF 的特异性受体， 在BDNF 信号传递系统中，TrkB 酪氨酸磷酸化是整个程序的启动程序。 识别结合BDNF→受体分子二聚化，亚基间相互催化酪氨酸残基磷酸化→转录因子磷酸化→进入细胞核→启动细胞内信号传导途径，从而起到保护神经元、促进再生的作用。 目前的研究表明，BDNF 的下游信号通路主要有2 条， 分别为丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路和磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)/信号通路。其中MAPK 通路尤为重要。该途径在调节突触的可塑性、长时程增强效应、以及修复和维持受损神经元的存活等方面都起到积极作用。胞外信号调节激酶1/2 (extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK 1/2)是家族中的一员，ERK1/2 可以被生长因子、神经营养因子多种细胞外信号激活， 调节细胞生长、发育和分裂。近年的研究发现，除了遗传、心理和社会因素外，炎症反应也可能是抑郁症的诱因之一。 因此与炎性反应相关的信号通路也进入了人们的视野。例如P38-MAPK 通路及C-Jun 氨基末端激酶 (C-Jun N-terminal kinase，JNK)通路，它们在一系列应激或创伤应答反应中促细胞凋亡及诱导炎性反应[5]。
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由上可知，这些与BDNF 有关的通路调节着细胞生长、发育、分裂、凋亡，也与行为反应和认知方面，如学习、记忆密切相关，加上临床发现抑郁症患者常常伴有海马神经元的萎缩、 凋亡以及BDNF 的变化，表明抑郁症的发生可能与BDNF 的信号传导通路有关。
3 BDNF 信号通路在抑郁症中的作用
3.1 cAMP/PKA-CREB-BDNF 通路
Shelton 等[6]临床研究表明自杀死亡的抑郁症患者前额叶皮层中cAMP 和PKA 活性均降低，被cAMP或PKA 激活的神经保护和突触可塑性分子Rap-1 表达也下降。 动物模型研究也表明，大鼠逃避失败的行为与海马和皮层中的cAMP 和PKA 活性降低呈显著相关。 如能激活AC-cAMP/PKA 通路，动物的行为学表现也随之改善[7]。 使用抗抑郁药治疗抑郁症能使受体后细胞中cAMP 通路上调，长期使用抗抑郁药治疗AC 有所增加，进而激活PKA 活性。 以上研究结果显示抑郁症患者中cAMP 信号通路功能下调，而对其进行抗抑郁治疗后能够上调cAMP 通路的功能。
, 百拇医药
研究发现，抑郁症患者大脑颞叶[8]和额叶皮质CREB 表达下降[9]，使用抗抑郁药能够逆转这一过程[8]。抑郁症下调cAMP-CREB 系统功能，减少CREB 及磷酸化CREB(pCREB)表达，从而减少BDNF 及其受体TrkB 的表达[10]。如果逆转pCREB 的表达，抑郁症状也会显著缓解，因此Koch 等[11]提出pCREB 可能是抗抑郁症治疗显效的分子标志物。
总之， 抑郁症患者的CREB 蛋白表达和功能下降，增加CREB 表达水平有抗抑郁作用。 cAMP/PKACREB-BDNF 通路与抑郁症的发生存在着密切的连锁关系。
3.2 BDNF-TrkB-MAPK 通路
临床文献报道，抑郁症自杀患者前额叶皮层和海马中ERK1/2 的活性显著降低[12]。 动物实验结果也表明MAPK 通路可能参与了抑郁症的发生。 在O'Leary等[13]的试验中，氟西汀能明显增加实验大鼠海马突触后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95，PSD95)水平，而如果大鼠TrkB 受体表达受损，氟西汀的干预则无效。这说明抗抑郁药物可能是通过BDNF 及其受体TrkB 来发挥作用的。 在TrkB 的下游靶点中，ERK通路与抑郁行为有很大关系。慢性强迫游泳应激抑郁模型中，大鼠的ERK1/2 表达增加[14-15]。 与正常对照小鼠相比，抑郁模型小鼠额叶和海马区的磷酸化胞外信号调节激酶1/2(Phospho-ERK1/2，pERK1/2)和ERK-2 明显减少[16]。 如果阻断MAPK 途径，例如使用丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitoge-activated protein kinase kinase， MEK)的抑制剂PD184161，会导致小鼠产生抑郁样行为，即使使用抗抑郁药物如去甲丙咪嗪和舍曲林也无法改善[17]。在MAPK 家族中，除了MEK-ERK1/2这条途径外，P38-MAPK 也被证明受到BDNF 表达的调节。 例如使用去N-3 多不饱和脂肪酸饮食饲喂小鼠[18]，结果发现小鼠额叶皮质的不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)的含量与BDNF 的表达和P38-MAPK 的活性成正相关，即DHA 下降，BDNF 含量和P38-MAPK 活性也下降； 补充DHA，BDNF 蛋白的表达也随之增加。 使用P38-MAPK 的抑制剂进一步证实了此通路的调节作用：使用通路阻断剂后，补充饮食DHA 对上调BDNF 表达失效，说明剥夺了DHA 是通过降低P38-MAPK 的活性来引起BDNF 减少的。
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3.3 BDNF-TrkB-PI3K-Akt 通路
P13K/Akt 是重要的细胞存活通路，P13K 激活Akt后，介导胰岛素、多种生长因子、凝血酶等诱发的细胞生长，能经多种途径促进细胞存活。Akt 是P13K 信号转导途径中一个重要的下游靶激酶，激活后可使信号进一步转导，参与生长、发育、分化和细胞的存活[19]。周璇和等[20]采用了通路抑制剂预处理，发现文拉法辛增加的Akt 和Fox03a 的磷酸化水平能够被P13K 和Akt 特异性通路抑制剂所阻断，进一步确认了抗抑郁药文拉法辛的抗抑郁作用可能是部分通过P13K/Akt/Fox03a 通路调控Akt 以及Fox03a 的磷酸化水平发挥神经保护作用从而产生抗抑郁效果。 Luo 等[26]发现使用TrkB 抑制剂能消除大花八角醇对抑郁症状的改善， 减弱BDNF 和pAkt 的含量， 逆转海马区Bcl-2、caspase-3 的表达， 推测BDNF-TrkB 及其下游PI3K/Akt-Bcl-2/caspase-3 是抑郁症的重要通路。
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3.4 新的潜在通路
最近有研究发现[21]，在下丘脑神经元细胞中，除了已经被证明的cAMP-CREB 途径外，黑皮质激素可能通过Src 或PI3K 调节ERK， 促进立早基因c-Fos表达，进而增加BDNF 的表达水平。
3.5 单胺递质途径与经典通路CREB-BDNF 的进一步连接
现在对于外界信号如何调节CREB-BDNF 这一经典通路又有了一些新的进展，补充了部分上游环节的潜在靶点，使通路图进一步完整。 一直以来人们都认为抑郁症与大脑神经递质如5-HT 异常有关[22]，可能通过5-HT1A 受体调节CREB-BDNF。 但具体机制并不清晰。新的研究发现所有的单胺类抗抑郁药物都能下调细胞死亡因子Sirt2 的表达， 进而增强神经可塑性标志物CREB-BDNF[23]。另有研究显示，K+通道家族的TREK-1(TWIK-related K+channel 1)在情绪调节方面起作用。 TREK-1 阻断剂能显著上调PKApCREB-BDNF 信号通路， 并且与5-HT1A 受体存在协同效应[24]。
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3.6 新型抗抑郁剂与经典通路BDNF-TrkB 进一步连接
H2S 被认为是一种新的抗抑郁物，但其机制一直未明。新的研究发现H2S 能够阻断皮质酮对神经细胞的毒性， 消除活性氧ROS 的聚集， 阻断BDNF-TrkB通路，从而起到抗抑郁作用[25]。
4 小结与展望
一般认为抑郁症的发病与单胺能神经递质系统失调有关，单胺递质学说成为抗抑郁药研发的理论基础。但此学说无法解释临床用药出现的滞后或无效等问题。 因此人们开始致力于寻找其他的靶点，BDNF即是其中之一。围绕BDNF 虽然已经开展了大量的研究，但其信号通路仍不甚清晰。是否还存在新的靶点？是否能在原有的通路间建立新的关联？诸多新的研究结果提示：关于BDNF 的信号通路图仍需不断更新和完善。 只有全面的理解BDNF 及其信号网络，才可能突破目前基于单胺递质学说的抗抑郁困局，有望开发新一代的SSRI 替代药物或者非单胺靶点药物。
, 百拇医药
[1] Taliaz D，Stall N. Knockdown of brain-derived neurotrophic factor in specific brain sites precipitates behaviors associated with depression and reduces neurogenesis [J].Molecular Psychiatry，2010，15(1)：80-92.
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1 BDNF 与抑郁症
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临床研究发现，抑郁症患者的海马区及前额叶皮层BDNF 水平明显下降[1]。 精神抑郁发生时，BDNF 的含量和功能都会降低，某些研究结果甚至提出可以通过检查血液中BDNF 基因的甲基化程度判断抑郁症[2]。如果使用抗抑郁药或电针治疗，则可以提升血清BDNF水平[3]。 大量的动物实验也同样证明BDNF 的含量与抑郁症存在着相关性。 在慢性温和应激抑郁模型中，大鼠海马区BDNF mRNA 的表达明显减少，给予抗抑郁药物治疗， 能够增加海马区BDNF 的mRNA 表达水平。 在其他类型的抑郁动物模型[4]中也发现了相似的趋势。 由此可见，BDNF 的表达水平与抑郁症的发生发展紧密相关，但要深入理解BDNF 在抑郁症的作用， 还须进一步理清影响BDNF 表达的调节因子，即在神经系统中BDNF 的上下游信号通路。
2 与BDNF 相关的信号通路
2.1 以BDNF 为靶点的上游通路
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环磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate，cAMP) 信号转导通路是研究抑郁症最早且最深入的通路，在情绪调节中起到重要作用。 cAMP 信号转导通路的级联反应过程为： 腺苷酸环化酶(adenylate cyclase，AC) 活化→生成cAMP→蛋白激酶A(protein kinase A，PKA) 激活→环磷腺苷反应元件结合蛋白(cyclicadenosinemonophosphate response element binding protein，CREB)磷酸化→BDNF 表达，由此调节促细胞生长、增殖、存活和神经可塑性。
2.2 BDNF 调节的下游靶点
TrkB 是BDNF 的特异性受体， 在BDNF 信号传递系统中，TrkB 酪氨酸磷酸化是整个程序的启动程序。 识别结合BDNF→受体分子二聚化，亚基间相互催化酪氨酸残基磷酸化→转录因子磷酸化→进入细胞核→启动细胞内信号传导途径，从而起到保护神经元、促进再生的作用。 目前的研究表明，BDNF 的下游信号通路主要有2 条， 分别为丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信号通路和磷酸肌醇-3-激酶(phosphoinositide-3-kinase，PI3K)/信号通路。其中MAPK 通路尤为重要。该途径在调节突触的可塑性、长时程增强效应、以及修复和维持受损神经元的存活等方面都起到积极作用。胞外信号调节激酶1/2 (extracellular signal-regulated kinase1/2，ERK 1/2)是家族中的一员，ERK1/2 可以被生长因子、神经营养因子多种细胞外信号激活， 调节细胞生长、发育和分裂。近年的研究发现，除了遗传、心理和社会因素外，炎症反应也可能是抑郁症的诱因之一。 因此与炎性反应相关的信号通路也进入了人们的视野。例如P38-MAPK 通路及C-Jun 氨基末端激酶 (C-Jun N-terminal kinase，JNK)通路，它们在一系列应激或创伤应答反应中促细胞凋亡及诱导炎性反应[5]。
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由上可知，这些与BDNF 有关的通路调节着细胞生长、发育、分裂、凋亡，也与行为反应和认知方面，如学习、记忆密切相关，加上临床发现抑郁症患者常常伴有海马神经元的萎缩、 凋亡以及BDNF 的变化，表明抑郁症的发生可能与BDNF 的信号传导通路有关。
3 BDNF 信号通路在抑郁症中的作用
3.1 cAMP/PKA-CREB-BDNF 通路
Shelton 等[6]临床研究表明自杀死亡的抑郁症患者前额叶皮层中cAMP 和PKA 活性均降低，被cAMP或PKA 激活的神经保护和突触可塑性分子Rap-1 表达也下降。 动物模型研究也表明，大鼠逃避失败的行为与海马和皮层中的cAMP 和PKA 活性降低呈显著相关。 如能激活AC-cAMP/PKA 通路，动物的行为学表现也随之改善[7]。 使用抗抑郁药治疗抑郁症能使受体后细胞中cAMP 通路上调，长期使用抗抑郁药治疗AC 有所增加，进而激活PKA 活性。 以上研究结果显示抑郁症患者中cAMP 信号通路功能下调，而对其进行抗抑郁治疗后能够上调cAMP 通路的功能。
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研究发现，抑郁症患者大脑颞叶[8]和额叶皮质CREB 表达下降[9]，使用抗抑郁药能够逆转这一过程[8]。抑郁症下调cAMP-CREB 系统功能，减少CREB 及磷酸化CREB(pCREB)表达，从而减少BDNF 及其受体TrkB 的表达[10]。如果逆转pCREB 的表达，抑郁症状也会显著缓解，因此Koch 等[11]提出pCREB 可能是抗抑郁症治疗显效的分子标志物。
总之， 抑郁症患者的CREB 蛋白表达和功能下降，增加CREB 表达水平有抗抑郁作用。 cAMP/PKACREB-BDNF 通路与抑郁症的发生存在着密切的连锁关系。
3.2 BDNF-TrkB-MAPK 通路
临床文献报道，抑郁症自杀患者前额叶皮层和海马中ERK1/2 的活性显著降低[12]。 动物实验结果也表明MAPK 通路可能参与了抑郁症的发生。 在O'Leary等[13]的试验中，氟西汀能明显增加实验大鼠海马突触后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95，PSD95)水平，而如果大鼠TrkB 受体表达受损，氟西汀的干预则无效。这说明抗抑郁药物可能是通过BDNF 及其受体TrkB 来发挥作用的。 在TrkB 的下游靶点中，ERK通路与抑郁行为有很大关系。慢性强迫游泳应激抑郁模型中，大鼠的ERK1/2 表达增加[14-15]。 与正常对照小鼠相比，抑郁模型小鼠额叶和海马区的磷酸化胞外信号调节激酶1/2(Phospho-ERK1/2，pERK1/2)和ERK-2 明显减少[16]。 如果阻断MAPK 途径，例如使用丝裂原活化蛋白激酶激酶(mitoge-activated protein kinase kinase， MEK)的抑制剂PD184161，会导致小鼠产生抑郁样行为，即使使用抗抑郁药物如去甲丙咪嗪和舍曲林也无法改善[17]。在MAPK 家族中，除了MEK-ERK1/2这条途径外，P38-MAPK 也被证明受到BDNF 表达的调节。 例如使用去N-3 多不饱和脂肪酸饮食饲喂小鼠[18]，结果发现小鼠额叶皮质的不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)的含量与BDNF 的表达和P38-MAPK 的活性成正相关，即DHA 下降，BDNF 含量和P38-MAPK 活性也下降； 补充DHA，BDNF 蛋白的表达也随之增加。 使用P38-MAPK 的抑制剂进一步证实了此通路的调节作用：使用通路阻断剂后，补充饮食DHA 对上调BDNF 表达失效，说明剥夺了DHA 是通过降低P38-MAPK 的活性来引起BDNF 减少的。
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3.3 BDNF-TrkB-PI3K-Akt 通路
P13K/Akt 是重要的细胞存活通路，P13K 激活Akt后，介导胰岛素、多种生长因子、凝血酶等诱发的细胞生长，能经多种途径促进细胞存活。Akt 是P13K 信号转导途径中一个重要的下游靶激酶，激活后可使信号进一步转导，参与生长、发育、分化和细胞的存活[19]。周璇和等[20]采用了通路抑制剂预处理，发现文拉法辛增加的Akt 和Fox03a 的磷酸化水平能够被P13K 和Akt 特异性通路抑制剂所阻断，进一步确认了抗抑郁药文拉法辛的抗抑郁作用可能是部分通过P13K/Akt/Fox03a 通路调控Akt 以及Fox03a 的磷酸化水平发挥神经保护作用从而产生抗抑郁效果。 Luo 等[26]发现使用TrkB 抑制剂能消除大花八角醇对抑郁症状的改善， 减弱BDNF 和pAkt 的含量， 逆转海马区Bcl-2、caspase-3 的表达， 推测BDNF-TrkB 及其下游PI3K/Akt-Bcl-2/caspase-3 是抑郁症的重要通路。
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3.4 新的潜在通路
最近有研究发现[21]，在下丘脑神经元细胞中，除了已经被证明的cAMP-CREB 途径外，黑皮质激素可能通过Src 或PI3K 调节ERK， 促进立早基因c-Fos表达，进而增加BDNF 的表达水平。
3.5 单胺递质途径与经典通路CREB-BDNF 的进一步连接
现在对于外界信号如何调节CREB-BDNF 这一经典通路又有了一些新的进展，补充了部分上游环节的潜在靶点，使通路图进一步完整。 一直以来人们都认为抑郁症与大脑神经递质如5-HT 异常有关[22]，可能通过5-HT1A 受体调节CREB-BDNF。 但具体机制并不清晰。新的研究发现所有的单胺类抗抑郁药物都能下调细胞死亡因子Sirt2 的表达， 进而增强神经可塑性标志物CREB-BDNF[23]。另有研究显示，K+通道家族的TREK-1(TWIK-related K+channel 1)在情绪调节方面起作用。 TREK-1 阻断剂能显著上调PKApCREB-BDNF 信号通路， 并且与5-HT1A 受体存在协同效应[24]。
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3.6 新型抗抑郁剂与经典通路BDNF-TrkB 进一步连接
H2S 被认为是一种新的抗抑郁物，但其机制一直未明。新的研究发现H2S 能够阻断皮质酮对神经细胞的毒性， 消除活性氧ROS 的聚集， 阻断BDNF-TrkB通路，从而起到抗抑郁作用[25]。
4 小结与展望
一般认为抑郁症的发病与单胺能神经递质系统失调有关，单胺递质学说成为抗抑郁药研发的理论基础。但此学说无法解释临床用药出现的滞后或无效等问题。 因此人们开始致力于寻找其他的靶点，BDNF即是其中之一。围绕BDNF 虽然已经开展了大量的研究，但其信号通路仍不甚清晰。是否还存在新的靶点？是否能在原有的通路间建立新的关联？诸多新的研究结果提示：关于BDNF 的信号通路图仍需不断更新和完善。 只有全面的理解BDNF 及其信号网络，才可能突破目前基于单胺递质学说的抗抑郁困局，有望开发新一代的SSRI 替代药物或者非单胺靶点药物。
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