周晓 程志祥

    [摘要] 溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族，在多种肿瘤中BET家族表达上调，其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关，进而参与调控肿瘤发生发展的过程。BET家族多种抑制剂的Ⅰ期或Ⅱ期临床实验正在进行中，相关研究结果表明，BET抑制剂单药或联合现有药物在治疗多种肿瘤中均有明确的效果，因此，其有望成为肿瘤治疗的新靶点。本文通过复习相关文献对近年来BET家族及其抑制剂在肿瘤研究中的进展进行综述。

    [关键词] 溴结构域和超末端结构域;抑制剂;肿瘤;临床试验

    [中图分类号] R73? ? ? ? ? [文献标识码] A? ? ? ? ? [文章编号] 1673-7210(2019)03(b)-0026-05

    溴结构域蛋白(bromodomain proteins，BRDs)是一类进化上高度保守的蛋白，其可识别并结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，招募染色质调节相关蛋白、转录因子、染色质重塑因子等，从而在调控基因转录和染色质重塑中发挥重要作用，是重要的表观遗传“阅读器”。BRDs一共包含8个亚家族，溴结构域和超末端结构域(bromodomain and extra terminal domain，BET)家族是其中研究最多的。人体BET家族由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT组成。目前研究表明，BET家族主要通过结合到组蛋白尾部，发挥调控基因转录、调节细胞生长等作用，与炎症、癫痫、肥胖、肿瘤等多种生物学过程及疾病发展有关[1]。本文就近年来BET家族及其抑制剂在肿瘤中的研究进展进行阐述。

    1 BET家族的结构与功能

    目前为止，已发现人体基因组共编码61种溴结构域，分布在46种不同的蛋白质中。BRDs都含有一个共同的保守折叠结构，由4个左手α螺旋(αZ、αA、αB、αC)、2个loop环(ZA环和BC环)以及1个可以识别组蛋白ε-N-乙酰化赖氨酸残基特定序列的疏水腔组成[1]。BET家族由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT组成，它们也具有相似的结构域，即两个串联溴结构域(BD1、BD2)和一个超末端(ET)结构域。两个溴结构域主要负责识别并结合乙酰化赖氨酸残基，ET结构域与辅助因子相互作用，而其具体机制尚不清楚。

    虽然BET家族的4个成员具有相似的结构，但其生物学功能仍存在差异。BRD2有3种亚型(836、801和754个残基)，其参与基因转录、DNA修复、细胞增殖、细胞分化等多种生物学过程。BRD2通过与DNA双链断裂区(DNA double-strand breaks ......