马 力 朱 娅 王朝霞

    南京医科大学第二附属医院肿瘤医学中心，江苏南京 210011

    近几十年来，由于禁烟运动的推行，部分国家和地区肺癌的发病率与死亡率持续下降，但仍远高于其他恶性肿瘤[1]。最新的流行病学数据[2]显示在男女恶性肿瘤中，肺癌的发病率均居第二位，死亡率均居榜首，超过20%的癌症死亡与肺癌相关，肺癌患者5 年相对生存率仅为22%。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占所有肺癌的85%[3]，10%～25%的NSCLC 患者在确诊时已发生脑转移，约50%的患者在疾病进展中发生脑转移[4]。

    未接受治疗的脑转移患者，中位总生存期(overall survival，OS)仅为1 个月，接受最佳支持疗法的患者OS 约为2 个月[5]。既往脑转移患者常见疗法有手术切除及放射疗法，后者包括全脑放疗和立体定向放射治疗等，但患者受益有限。近年来，靶向药物及免疫药物等的研发问世，让肺癌患者获益良多。生存期延长的同时，患者脑转移累计发生率逐渐升高[6]，同时影像学技术的发展也使脑转移检出率提高[7]。为改善临床患者的生活质量、延长患者生存期，对NSCLC 脑转移的研究迫在眉睫。本文现就近年来针对NSCLC脑转移机制相关研究进展作一综述。

    1 肿瘤转移

    肿瘤转移是癌细胞与机体博弈的最终结果，历经多个过程[8]：①癌细胞从原位灶脱离向周围组织侵袭；②进入循环系统，扩散至全身几乎各个器官；③形成肿瘤细胞栓子在远端毛细血管中滞留并与血小板结合；④从血管外渗至组织器官；⑤根据Paget 种子和土壤假说[9]，癌细胞定植在适宜的环境；⑥改造周围环境以适宜生长或进入休眠。近年来有研究[10]认为，在循环肿瘤细胞到达转移灶前，肿瘤分泌可溶性肿瘤衍生因子或外泌体等对转移灶微环境进行改造以适宜生长。如Gan 等[11]报道在小鼠肺癌脑转移模型中，肺癌细胞来源的外泌体内化为脑内皮后，通过释放内源性Dkk-1 抑制小胶质细胞活化，塑造有利于癌细胞转移的免疫抑制环境；⑦形成临床意义的转移。

    2 脑转移病理生理基础

    由于血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)及血液-肿瘤屏障(blood-tumor barrier ......