原发性肝癌与凋亡抑制因子Survivin关系的研究进展
[摘要] Survivin是新近发现的一个肿瘤特异性凋亡抑制因子，具有抑制细胞凋亡和调节细胞周期的双重功能，与肝癌的发生、发展及预后密切相关。
[关键词] Survivin；肝肿瘤；细胞凋亡
Survivin是新近发现的一个肿瘤特异性凋亡抑制因子，是凋亡抑制蛋白家族(inhibition 0f apoptosis protenins，lAPS)中作用最强的分子。本文就Survivin与肝癌的关系进行综述。
1 Survivin生物学特性和组织分布
1.1 Survivin的结构 Survivin是1997年耶鲁大学Altieri等在人类基因组库的杂交筛选中分离并克隆出来的，定位于人类染色体17q25，全长14.7kb，有4个外显子和3个内含子，可编码3种不同的Survivin蛋白：Survivin-140、Sur-vivin-121和Survivin-40。Survivin基因编码的蛋白质含有142个氨基酸，分子量为16.2KD，仅含有单一的杆状病毒IAP重复序列(baculovirus IAP repeat，BIR)功能区,为Sur-viin发挥抗凋亡作用所必需。而羧基端无新基因(really in-teresting newgene，RIG)锌指结构，代之以40个氨基酸组成的a一螺旋结构。
, http://www.100md.com
1.2 Survivin的组织分布 Survivin仅表达于人类的胚胎组织，在除甲状腺、胸腺及生殖腺以外的分化成熟的成人组织中几乎无表达。它过表达于绝大多数常见的恶性肿瘤组织如肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、何杰金氏病、黑色素瘤等，而在这些癌组织中相对应的正常组织并不表达Survivin。
2 Survivin的功能及机制
2.1 Survivin与细胞凋亡研究证实，Survivin主要通过抑制蛋白酶级联反应过程中位于下游的easpase-3和caspase-7的活性，发挥凋亡抑制作用。但Survivin缺乏锌指结构，不能直接与caspase结合，而是在有丝分裂初期通过a螺旋与纺锤体微管特异性结合，Survivin和caspase一起定位于纺锤体的微管上，从而抑制caspase-3、caspase-7活性，阻断细胞的凋亡过程。另外，Survivin也可与细胞周期调控因子CDK4形成Survivin-CDK4复合体，使p2l从与CDK4的复合体中释放出来，抑制procaspase3活化为caspase3，从而阻止细胞凋亡。
, 百拇医药
2.2 Survivin与细胞周期调控Survivin的表达具有细胞周期依赖性，只在细胞周期的G2/M期表达。细胞周期依赖性因子(cell cycle—dependent effector，CDE)和细胞周期同源区(cell cycle homology regions，CHR)是特异性存在于细胞周期G2/M期的表达基因。Survivin基因的启动子序列中存在3个CDE和1个CHR，可能与Survivin的细胞周期依赖性有关。
2.3 促进血管形成的作用研究发现，在正常皮肤非增殖性毛细血管内皮细胞中无Survivin的表达，而在体内肉芽组织和新生血管中Survivin表达高。应用血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，BFGF)等诱导静止期血管内皮细胞分裂，发现内皮细胞的Survivin表达水平明显升高。
, 百拇医药 3 Survivin与肝细胞肝癌的关系
3.1 Survivin在肝癌发病机制中的研究Survivin在肝细胞肝癌形成中的具体作用机理尚不明确，但有许多学者对其作用机理作出了初步的研究。Ito等研究发现，Survivin的高表达可使细胞的G0/G1期缩短，s期延长，使s期及G2/M期细胞显著增加，提示Survivin可能通过影响肝癌细胞周期的方式来调控肝癌细胞的增殖。
3.2 Survivin在肝癌诊断、转移及预后中的研究Survivin在肝癌中的表达情况最早由日本学者TtoT等报道。作者研究发现，Survivin蛋白阳性率达70%，Survivin mRNA在所有的肝癌细胞株中全部表达，其对应的癌旁组织无Survivin蛋白和Survivin mRNA的表达。这些结果表明，Survivin在肝癌组织中有特异性的高表达。
3.3 Survivin在肝癌治疗中的研究Survivin对细胞凋亡的抑制及其在肿瘤细胞中表达的特异性，使得Survivin的靶向治疗具有良好的特异性和安全性。尤其是靶向Survivin治疗可以促进肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖，而对正常组织几乎无不良影响。这一特有的优势使Survivin成为抗肿瘤治疗的热点。王颖等设计合成了特异性靶向Survivin的ASODN，并将其转染肝癌细胞株hepG2，作用20h后结果显示不同浓度的Survivin ASODN转染肝癌细胞后均能下调Survivin的表达，诱导肝癌细胞凋亡，从而抑制细胞增殖，增加肝癌细胞对化疗药物的敏感性。
4 展望
Survivin对人类恶性肿瘤的影响已得到初步明确，靶向Survivin治疗在恶性肿瘤中的应用也处于初步的实验研究阶段。Survivin在肝癌的发生、发展及预后中起着重要的作用，但其在肝癌中的表达机制以及与临床病理、预后的关系尚有待于得到进一步明确，以Survivin为靶点对肝癌的基因诊断、治疗值得进一步研究探讨。, 百拇医药(张 萍（综述） 王明玉（审校）)
[关键词] Survivin；肝肿瘤；细胞凋亡
Survivin是新近发现的一个肿瘤特异性凋亡抑制因子，是凋亡抑制蛋白家族(inhibition 0f apoptosis protenins，lAPS)中作用最强的分子。本文就Survivin与肝癌的关系进行综述。
1 Survivin生物学特性和组织分布
1.1 Survivin的结构 Survivin是1997年耶鲁大学Altieri等在人类基因组库的杂交筛选中分离并克隆出来的，定位于人类染色体17q25，全长14.7kb，有4个外显子和3个内含子，可编码3种不同的Survivin蛋白：Survivin-140、Sur-vivin-121和Survivin-40。Survivin基因编码的蛋白质含有142个氨基酸，分子量为16.2KD，仅含有单一的杆状病毒IAP重复序列(baculovirus IAP repeat，BIR)功能区,为Sur-viin发挥抗凋亡作用所必需。而羧基端无新基因(really in-teresting newgene，RIG)锌指结构，代之以40个氨基酸组成的a一螺旋结构。
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1.2 Survivin的组织分布 Survivin仅表达于人类的胚胎组织，在除甲状腺、胸腺及生殖腺以外的分化成熟的成人组织中几乎无表达。它过表达于绝大多数常见的恶性肿瘤组织如肺癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌、食道癌、胰腺癌、肝癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、何杰金氏病、黑色素瘤等，而在这些癌组织中相对应的正常组织并不表达Survivin。
2 Survivin的功能及机制
2.1 Survivin与细胞凋亡研究证实，Survivin主要通过抑制蛋白酶级联反应过程中位于下游的easpase-3和caspase-7的活性，发挥凋亡抑制作用。但Survivin缺乏锌指结构，不能直接与caspase结合，而是在有丝分裂初期通过a螺旋与纺锤体微管特异性结合，Survivin和caspase一起定位于纺锤体的微管上，从而抑制caspase-3、caspase-7活性，阻断细胞的凋亡过程。另外，Survivin也可与细胞周期调控因子CDK4形成Survivin-CDK4复合体，使p2l从与CDK4的复合体中释放出来，抑制procaspase3活化为caspase3，从而阻止细胞凋亡。
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2.2 Survivin与细胞周期调控Survivin的表达具有细胞周期依赖性，只在细胞周期的G2/M期表达。细胞周期依赖性因子(cell cycle—dependent effector，CDE)和细胞周期同源区(cell cycle homology regions，CHR)是特异性存在于细胞周期G2/M期的表达基因。Survivin基因的启动子序列中存在3个CDE和1个CHR，可能与Survivin的细胞周期依赖性有关。
2.3 促进血管形成的作用研究发现，在正常皮肤非增殖性毛细血管内皮细胞中无Survivin的表达，而在体内肉芽组织和新生血管中Survivin表达高。应用血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，BFGF)等诱导静止期血管内皮细胞分裂，发现内皮细胞的Survivin表达水平明显升高。
, 百拇医药 3 Survivin与肝细胞肝癌的关系
3.1 Survivin在肝癌发病机制中的研究Survivin在肝细胞肝癌形成中的具体作用机理尚不明确，但有许多学者对其作用机理作出了初步的研究。Ito等研究发现，Survivin的高表达可使细胞的G0/G1期缩短，s期延长，使s期及G2/M期细胞显著增加，提示Survivin可能通过影响肝癌细胞周期的方式来调控肝癌细胞的增殖。
3.2 Survivin在肝癌诊断、转移及预后中的研究Survivin在肝癌中的表达情况最早由日本学者TtoT等报道。作者研究发现，Survivin蛋白阳性率达70%，Survivin mRNA在所有的肝癌细胞株中全部表达，其对应的癌旁组织无Survivin蛋白和Survivin mRNA的表达。这些结果表明，Survivin在肝癌组织中有特异性的高表达。
3.3 Survivin在肝癌治疗中的研究Survivin对细胞凋亡的抑制及其在肿瘤细胞中表达的特异性，使得Survivin的靶向治疗具有良好的特异性和安全性。尤其是靶向Survivin治疗可以促进肿瘤细胞凋亡并抑制其增殖，而对正常组织几乎无不良影响。这一特有的优势使Survivin成为抗肿瘤治疗的热点。王颖等设计合成了特异性靶向Survivin的ASODN，并将其转染肝癌细胞株hepG2，作用20h后结果显示不同浓度的Survivin ASODN转染肝癌细胞后均能下调Survivin的表达，诱导肝癌细胞凋亡，从而抑制细胞增殖，增加肝癌细胞对化疗药物的敏感性。
4 展望
Survivin对人类恶性肿瘤的影响已得到初步明确，靶向Survivin治疗在恶性肿瘤中的应用也处于初步的实验研究阶段。Survivin在肝癌的发生、发展及预后中起着重要的作用，但其在肝癌中的表达机制以及与临床病理、预后的关系尚有待于得到进一步明确，以Survivin为靶点对肝癌的基因诊断、治疗值得进一步研究探讨。, 百拇医药(张 萍（综述） 王明玉（审校）)