亚低温脑保护研究的进展与临床应用
自1938年美国神经外科医师Fay等首先将亚低温应用于临床治疗以来，有关亚低温的临床研究结果相继见诸文献报道。目前国际医学界将低温划分为轻度低温(mild hy-pothermia)33℃～35"C、中度低温(moderate hypothermia)28℃～32℃、深度低温(profound hypothermia)17℃--27℃、超深低温(ultraprofound hypothermia)16℃以下。1993年江基尧首先将前两者划分为亚低温，随后这一概念被国内同行所广泛引用。亚低温技术在20世纪50～60年代逐渐发展并成熟起来，在80年代中后期至90年代，亚低温治疗重型颅脑损伤的实验研究取得令人瞩目的成果。亚低温与脑缺血的大量实验研究始于20世纪80年代中期。现已证实，28℃～33℃的亚低温具有确切的神经保护作用。临床应用结果还发现，亚低温治疗不产生任何严重并发症，从而表明亚低温治疗重型颅脑损伤患者具有疗效肯定和安全方便等优点。所以，目前国内外有条件的医院以将亚低温治疗方法列为重型颅脑损伤患者的治疗措施。
1 亚低温的脑保护作用
, 百拇医药
Karibe发现缺血前及缺血早期开始实施亚低温可以有效地减少脑缺血大鼠的脑梗塞体积。另外，亚低温治疗时间的延长可以增强它对脑损伤的保护效果。Colbourne对大鼠制成前脑缺血模型，缺血后立即给大鼠行亚低温治疗。与对照组相比，亚低温组持续1 ~3h能延缓神经元死亡，持续24h则可以避免神经元死亡。国内黄峰平等对比了不同时期亚低温(32±0.2)℃对局灶性脑缺血再灌注损伤的作用。结果显示，亚低温治疗组均能改善缺血后再灌注脑损伤，减轻血脑屏障的破坏及减少缺血脑梗塞灶体积，证明亚低温对于局灶性脑缺血再灌注损伤也有明显保护作用。
2 亚低温脑保护作用的机理
亚低温的脑保护治疗效果已被肯定。人们早已意识到轻度低温的脑保护作用并不能完全用“抑制代谢”来解释，因而许多学者尽力探求亚低温脑保护的作用机理。迄今为止，这方面的研究结果并不十分清楚，可能包括以下几个方面：
2.1 江基尧等发现有：①降低脑组织氧耗量，减少脑组织乳酸堆积；②保护血脑屏障；③抑制内源性毒性产物对脑细胞的损害作用；④减少钙离子内流，阻断细胞内钙超载对神经元的毒性作用；⑤减少脑细胞结构蛋白的破坏，促进脑细胞结构和功能恢复；⑥减轻弥漫性轴索损伤(DAl)。
, 百拇医药
2.2 1997年日本学者发现，脑缺血期间，在颅内压升高之前，大脑呈反应性高温现象，脑温可上升至38℃--43℃并呈脑内热储留，故认为这是应用亚低温治疗脑损伤的客观依据。
2.3 有的学者从另外的角度来解释亚低温的作用机理，如受损后脑组织的炎症反应程度作为评价亚低温疗效的指标。Goss发现亚低温可以通过有效地抑制某些细胞因子介导的脑组织炎症反应达到脑创伤后的治疗效果。
2.4 目前有关亚低温脑保护作用的机制研究仍在进行中，从细胞凋亡及分子水平的角度可以进一步了解亚低温对颅脑损伤的保护作用。研究发现，亚低温不仅抑制急性缺血细胞坏死，而且可以抑制细胞凋亡。实验表明，即早基因(IEC,Gs)蛋白的表达是细胞缺血损伤后的保护反应。
3 亚低温的临床应用
3.1 亚低温治疗的适应证 目前国内外亚低温治疗的临床指征比较明确，主要包括以下方面：①重型(gcs6～8分)和特重型颅脑伤患者(gcs3～5分)、广泛性脑挫裂伤脑水肿；②原发性和继发性脑干伤；③难以控制的颅内高压；④中枢性高热；⑤各种原因所致的心跳骤停。
, http://www.100md.com
3.2 亚低温临床治疗的方法 包括全身降温和局部降温。头部局部降温通常难以使脑温降至亚低温水平，而全身降温方法比较可靠。患者躺在冰毯上，通过体表散热使中心体温和脑温降至所需温度，通常为3℃～35℃。根据病情需要维持2～14d。
由于脑损伤恢复期内神经元的变性过程仍在继续，加之亚低温治疗时程的限制，所以通过与其它药物治疗的联合应用可以增强亚低温的脑保护作用。Dietrich等对大鼠结扎双侧颈动脉并降低血压至50mmHg(6.67kPa)制成前脑缺血模型，常温下缺血10min后分别进行如下处理：①立即给予30°C亚低温；②缺血后3、5、7d给予MK一801(4mg/kg)；③联合应用亚低温和MK-801。2个月后结果表明，单用亚低温或MK-801对神经元保护作用不显著，两者联合应用治疗效果明显。Coimbra等在脑缺血再灌注模型缺血后120min给予33℃低温作用7h；缺血后14-72h之间每隔3h腹腔注射安乃近100mg/kg，分别于缺血后7h及2个月后观察治疗效果。结果发现单用亚低温治疗仅能延迟神经元损伤；单用安乃近，缺血后7d时神经元损伤减少43%，2个月时减少16%；二者合用，缺血后7d及2个月时神经元损伤均减少50%。
, 百拇医药
秦梅等对7d龄SD大鼠行右颈总动脉永久性结扎加8%氧气2h，分亚低温治疗组、MgSO4。治疗组及联合治疗组。结果三种干预方法对新生鼠缺血缺氧脑损伤均有不同程度的脑保护作用：单独应用亚低温的效果最好，脑损伤减少约85%，MgS04组及联合治疗组脑损伤分别减少50%和69%，提示临床开展亚低温治疗时，联合应用其它药物对疗效的影响值得进一步研究。
4 前景与展望
亚低温的脑保护作用已得到肯定，目前认为亚低温的脑保护作用至少与大多数脑保护剂具有同等功效，但在临床方面仍有一些问题有待解决：①不同病情施以何种最佳温度和时程；②亚低温治疗与其它脑保护药物的相互影响；③亚低温的治疗机理尚待进一步研究，尤其在基因方面应进一步深入研究，以便更好的指导亚低温的临床应用。, 百拇医药(王和平（综述） 徐 蔚（审校）)
1 亚低温的脑保护作用
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Karibe发现缺血前及缺血早期开始实施亚低温可以有效地减少脑缺血大鼠的脑梗塞体积。另外，亚低温治疗时间的延长可以增强它对脑损伤的保护效果。Colbourne对大鼠制成前脑缺血模型，缺血后立即给大鼠行亚低温治疗。与对照组相比，亚低温组持续1 ~3h能延缓神经元死亡，持续24h则可以避免神经元死亡。国内黄峰平等对比了不同时期亚低温(32±0.2)℃对局灶性脑缺血再灌注损伤的作用。结果显示，亚低温治疗组均能改善缺血后再灌注脑损伤，减轻血脑屏障的破坏及减少缺血脑梗塞灶体积，证明亚低温对于局灶性脑缺血再灌注损伤也有明显保护作用。
2 亚低温脑保护作用的机理
亚低温的脑保护治疗效果已被肯定。人们早已意识到轻度低温的脑保护作用并不能完全用“抑制代谢”来解释，因而许多学者尽力探求亚低温脑保护的作用机理。迄今为止，这方面的研究结果并不十分清楚，可能包括以下几个方面：
2.1 江基尧等发现有：①降低脑组织氧耗量，减少脑组织乳酸堆积；②保护血脑屏障；③抑制内源性毒性产物对脑细胞的损害作用；④减少钙离子内流，阻断细胞内钙超载对神经元的毒性作用；⑤减少脑细胞结构蛋白的破坏，促进脑细胞结构和功能恢复；⑥减轻弥漫性轴索损伤(DAl)。
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2.2 1997年日本学者发现，脑缺血期间，在颅内压升高之前，大脑呈反应性高温现象，脑温可上升至38℃--43℃并呈脑内热储留，故认为这是应用亚低温治疗脑损伤的客观依据。
2.3 有的学者从另外的角度来解释亚低温的作用机理，如受损后脑组织的炎症反应程度作为评价亚低温疗效的指标。Goss发现亚低温可以通过有效地抑制某些细胞因子介导的脑组织炎症反应达到脑创伤后的治疗效果。
2.4 目前有关亚低温脑保护作用的机制研究仍在进行中，从细胞凋亡及分子水平的角度可以进一步了解亚低温对颅脑损伤的保护作用。研究发现，亚低温不仅抑制急性缺血细胞坏死，而且可以抑制细胞凋亡。实验表明，即早基因(IEC,Gs)蛋白的表达是细胞缺血损伤后的保护反应。
3 亚低温的临床应用
3.1 亚低温治疗的适应证 目前国内外亚低温治疗的临床指征比较明确，主要包括以下方面：①重型(gcs6～8分)和特重型颅脑伤患者(gcs3～5分)、广泛性脑挫裂伤脑水肿；②原发性和继发性脑干伤；③难以控制的颅内高压；④中枢性高热；⑤各种原因所致的心跳骤停。
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3.2 亚低温临床治疗的方法 包括全身降温和局部降温。头部局部降温通常难以使脑温降至亚低温水平，而全身降温方法比较可靠。患者躺在冰毯上，通过体表散热使中心体温和脑温降至所需温度，通常为3℃～35℃。根据病情需要维持2～14d。
由于脑损伤恢复期内神经元的变性过程仍在继续，加之亚低温治疗时程的限制，所以通过与其它药物治疗的联合应用可以增强亚低温的脑保护作用。Dietrich等对大鼠结扎双侧颈动脉并降低血压至50mmHg(6.67kPa)制成前脑缺血模型，常温下缺血10min后分别进行如下处理：①立即给予30°C亚低温；②缺血后3、5、7d给予MK一801(4mg/kg)；③联合应用亚低温和MK-801。2个月后结果表明，单用亚低温或MK-801对神经元保护作用不显著，两者联合应用治疗效果明显。Coimbra等在脑缺血再灌注模型缺血后120min给予33℃低温作用7h；缺血后14-72h之间每隔3h腹腔注射安乃近100mg/kg，分别于缺血后7h及2个月后观察治疗效果。结果发现单用亚低温治疗仅能延迟神经元损伤；单用安乃近，缺血后7d时神经元损伤减少43%，2个月时减少16%；二者合用，缺血后7d及2个月时神经元损伤均减少50%。
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秦梅等对7d龄SD大鼠行右颈总动脉永久性结扎加8%氧气2h，分亚低温治疗组、MgSO4。治疗组及联合治疗组。结果三种干预方法对新生鼠缺血缺氧脑损伤均有不同程度的脑保护作用：单独应用亚低温的效果最好，脑损伤减少约85%，MgS04组及联合治疗组脑损伤分别减少50%和69%，提示临床开展亚低温治疗时，联合应用其它药物对疗效的影响值得进一步研究。
4 前景与展望
亚低温的脑保护作用已得到肯定，目前认为亚低温的脑保护作用至少与大多数脑保护剂具有同等功效，但在临床方面仍有一些问题有待解决：①不同病情施以何种最佳温度和时程；②亚低温治疗与其它脑保护药物的相互影响；③亚低温的治疗机理尚待进一步研究，尤其在基因方面应进一步深入研究，以便更好的指导亚低温的临床应用。, 百拇医药(王和平（综述） 徐 蔚（审校）)