血流动力学和病理学因素对颅内动脉瘤病理生理的作用(1)
【关键词】颅内动脉瘤;血流动力学;病理学
颅内动脉瘤是造成自发性蛛网膜下腔出血(SAH)的最常见原因。据欧美大宗尸检报告，颅内动脉瘤的发生率为0.2%～7.9%。据统计，动脉瘤破裂而导致SAH的早期死亡率在43%左右[1]，2周内容易再次出血,死亡率高达60%～70%[2]。而存活者因脑血管痉挛等原因多有严重的后遗症，如颅神经麻痹、偏瘫、失语、植物生存状态等。颅内动脉瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，破裂出血发病率占脑血管意外的患者中的第3位，仅次于脑血栓形成及高血压脑出血，且发病率逐渐增高。因此，研究其病理生理过程并且指导治疗显得尤为重要。最近研究表明血流动力学因素是一个重要因素。轴向血流对血管远端的冲击，导致血管弹力层的破坏，形成囊状突起，这种囊状突起又可加重此部位的血液涡流，引起血管壁振荡并促进其变性及破裂[3]。研究认为它能很好地解释动脉瘤好发于血流动力有异常的血管分支、分叉、弯曲部位[4]。因此，动脉瘤的血流应力、压力分布、血流冲击力、流入瘤的流量和血液在瘤内驻留时间都对瘤的破裂有重要影响[5]。研究也表明动脉瘤的形成、生长、保持稳定和破裂与血管病理学因素如动脉内弹力层的完整性缺损、邻近中膜和外膜的有关弹性结构的缺损、血管分叉部位的湍流和正常结构的不连续性相关。本文通过参阅近些年来关于血流动力学和病理学对于颅内动脉瘤病理生理作用的文献，对作用机制进行总结。
1 血流动力学因素
1.1 颅内动脉瘤血流动力学的数值研究 实际生理学中，由于血液的非牛顿特性，其本构方程非常复杂；血管管壁呈黏弹性，与血液运动耦合；管径沿血管大小不一；动脉瘤及血管形态复杂，且存在明显的个体化差异等。要想精确求解其血液动力学参数几乎是不可能的，所有的研究者都做了不同程度的简化假设，引入了各种计算模型。基本的简化假设有两个。其一，多数研究者把血管壁和动脉瘤壁都看作刚性壁，但有的研究者[7]在处理动脉瘤时把瘤壁当作线弹性体。其二，多数研究者把血液看成牛顿流体，也有人把血液看作非牛顿流体，假设它服从Carson方程。目前主要研究结果表明：① 采用牛顿流体与非牛顿流体模型时，流场的差别不大，体外模拟实验也得出相同结果[8]。同时，Aenis[9]的计算指出，只要动脉直径>0.5 mm，则用牛顿流体代替非牛顿流体所引起的误差不超过2%；② 动脉瘤的血液动力学参数与动脉瘤及载瘤动脉形态结构之间存在强烈的相关性；③ 最大剪应力发生处的组织比其他地方更容易受损，往往成为动脉瘤新的生长点[10]。应用计算流体力学软件进行的数值模拟是一个从二维模拟到三维模拟的发展过程。国内的研究多限于二维的研究。符策基[11]和戴建华[12]等都在这方面进行了研究工作。而三维的研究只有温功碧[13]等针对简化的模型进行了理论性的三维分析。国外的三维模拟发展迅速，并已经进行了临床的分析研究。David[14]等模拟了1例巨大的颈动脉瘤。Hassan[15]等先后模拟了1例大脑大静脉畸形和椎基底动脉结合部动脉瘤。分析了病变的血流动力学特点，为临床治疗的指导提供了重要的依据，同时证实了三维模拟的实用性。Cebral [16]等对62例临床患者的动脉瘤进行了数值模拟，发现在破裂动脉瘤和未破裂动脉瘤之间存在着血流动力学的差异。
1.2 动脉瘤的生长、破裂机理研究 由于动脉瘤的出现使得动脉内的血流发生紊乱，Steiger[17]认为颅内动脉瘤腔内的流动不是湍流，为介于层流与湍流之间的一种中介流动模式，并检测到叠加如于脉搏上的低频振动，它引起动脉瘤壁的疲劳，而且可能诱导流体共振，作用于瘤壁的薄弱处可使动脉瘤破裂。Perktold [18]认为不同部位、类型的动脉瘤的血流是不同的。对于侧方动脉瘤，瘤颈和瘤体的大小决定了动脉瘤的血流不同。顶端和侧方宽颈动脉瘤，瘤体内易形成快速的旋流。对于大动脉瘤或者瘤体长的动脉瘤，瘤腔内可见到缓慢的血流，这会导致血管壁组织缺乏氧及营养物质，而有害物质无法及时清除，加重血管内皮细胞的损伤。Nakatani[19]等发现动脉瘤颈部的切应力最高，这可促进瘤壁细胞的分裂生长，而瘤内的涡漩运动则增大了瘤壁面的切应力，造成动脉瘤的生长。动脉瘤破裂最常见的位置为其尖顶部，破裂的动脉瘤中57%瘤壁上有薄壁小泡或呈多房结构，但在未破裂者中这种情况仅占1.6%。动脉瘤体积增大时，多房现象更明显。造成这种现象的原因可能与传递到动脉瘤壁的流体撞击的多少、压力的形式、瘤壁的脆性、动脉大小及开口部位等因素有关[3]。进一步病理研究发现，不断快速变化的切应力连续作用于瘤颈内膜，达到一定阈值的时候，造成内皮细胞损伤脱落，发生炎性反应。反复发作的慢性炎性反应致使瘤颈扩大增厚，动脉瘤生长、扩大，瘤颈成为生长点。另一方面，瘤颈内皮受损，胶原纤维暴露，血小板黏附，血栓形成。长期反复发作，导致瘤颈壁增厚，不易破裂。因而，切应力是瘤生长、扩大的因素之一，不是导致动脉瘤破裂的直接原因，破裂机理极其复杂[20]。
2 病理学因素
研究颅内动脉主要由薄层胶原物质组成的外膜、血管平滑肌组成的中膜和内皮细胞覆盖的内膜3层组成。内膜层含有发育良好的内弹力膜和胶原。外弹力膜在颅内动脉是不存在的，只能见到少量的弹力纤维散在外膜和中膜之中。80%的脑动脉在动脉分叉处存在中膜缺损。
2.1 囊性动脉瘤的病理发生机制主要有以下几种：①先天性或中膜缺陷理论:Forbus[21]研究了23例成人和19例儿童的脑动脉瘤，发现在两组中各有2/3存在中膜缺陷;他认为，这种缺陷为先天性的，是动脉瘤形成的基础，并提出了中膜缺陷理论;②退行性变和内弹力层缺陷理论:与颅外动脉相反，颅内动脉仅有一层弹力组织，即内弹力层，有理由认为只有首先造成这层结构的损害才能产生动脉瘤;该理论认为，内弹力层局部的退行性改变是囊性动脉瘤形成的最主要原因;③酶活性改变:Schievink等[22]检测100例脑动脉瘤患者不同表型α1抗胰弹力蛋白酶的缺乏情况，并与904例正常人进行了比较，发现脑动脉瘤患者中，杂合α1抗胰弹力蛋白酶缺乏者所占的比例明显多于正常人;他们指出，α1抗胰弹力蛋白酶或其他蛋白酶抑制因子缺陷，可以通过蛋白合成分解失衡、动脉壁降解，促进动脉瘤的发生及破裂;④动脉壁胶原改变:Brega等[23]研究了脑动脉瘤患者Ⅲ型胶原等位基因的出现频率，发现等位基因中分子量较小的一个在动脉瘤患者中的出现频率为0.34，而对照组仅为0.10(P=0.011);这种等位基因出现频率的显著性差异说明，Ⅲ型胶原基因的基因型改变与脑动脉瘤的病理变化有关。
2.2 囊性动脉瘤的病理扩大和破裂机制 研究已证实，在动脉瘤瘤壁中，弹力胶原纤维基本消失，而弹力胶原可能是维持动脉瘤壁强度的主要结构，目前一般认为动脉瘤瘤壁胶原成分减少是导致动脉瘤瘤壁变薄是动脉瘤破裂的形态学基础，齐巍等[24]发现胶原成分的减少是由于过度降解，而非合成不足。韩利江等[25]研究表明，瘤壁单核细胞N型胶原酶mRNA表达增高。动脉瘤瘤壁对损伤进行重建的过程中，胶原酶起着不断破坏其原有结缔组织胶原成分的作用，同时，又出现肌纤维母细胞、纤维母细胞、纤维细胞的增生，起到重建动脉瘤瘤壁的结缔组织胶原成分的作用，使动脉瘤扩大。研究证实，单核吞噬细胞可能分泌结缔组织胶原酶，破坏动脉瘤壁的胶原成分，导致瘤壁脆弱易于破裂。, http://www.100md.com(刘 磊 许百男)
颅内动脉瘤是造成自发性蛛网膜下腔出血(SAH)的最常见原因。据欧美大宗尸检报告，颅内动脉瘤的发生率为0.2%～7.9%。据统计，动脉瘤破裂而导致SAH的早期死亡率在43%左右[1]，2周内容易再次出血,死亡率高达60%～70%[2]。而存活者因脑血管痉挛等原因多有严重的后遗症，如颅神经麻痹、偏瘫、失语、植物生存状态等。颅内动脉瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，破裂出血发病率占脑血管意外的患者中的第3位，仅次于脑血栓形成及高血压脑出血，且发病率逐渐增高。因此，研究其病理生理过程并且指导治疗显得尤为重要。最近研究表明血流动力学因素是一个重要因素。轴向血流对血管远端的冲击，导致血管弹力层的破坏，形成囊状突起，这种囊状突起又可加重此部位的血液涡流，引起血管壁振荡并促进其变性及破裂[3]。研究认为它能很好地解释动脉瘤好发于血流动力有异常的血管分支、分叉、弯曲部位[4]。因此，动脉瘤的血流应力、压力分布、血流冲击力、流入瘤的流量和血液在瘤内驻留时间都对瘤的破裂有重要影响[5]。研究也表明动脉瘤的形成、生长、保持稳定和破裂与血管病理学因素如动脉内弹力层的完整性缺损、邻近中膜和外膜的有关弹性结构的缺损、血管分叉部位的湍流和正常结构的不连续性相关。本文通过参阅近些年来关于血流动力学和病理学对于颅内动脉瘤病理生理作用的文献，对作用机制进行总结。
1 血流动力学因素
1.1 颅内动脉瘤血流动力学的数值研究 实际生理学中，由于血液的非牛顿特性，其本构方程非常复杂；血管管壁呈黏弹性，与血液运动耦合；管径沿血管大小不一；动脉瘤及血管形态复杂，且存在明显的个体化差异等。要想精确求解其血液动力学参数几乎是不可能的，所有的研究者都做了不同程度的简化假设，引入了各种计算模型。基本的简化假设有两个。其一，多数研究者把血管壁和动脉瘤壁都看作刚性壁，但有的研究者[7]在处理动脉瘤时把瘤壁当作线弹性体。其二，多数研究者把血液看成牛顿流体，也有人把血液看作非牛顿流体，假设它服从Carson方程。目前主要研究结果表明：① 采用牛顿流体与非牛顿流体模型时，流场的差别不大，体外模拟实验也得出相同结果[8]。同时，Aenis[9]的计算指出，只要动脉直径>0.5 mm，则用牛顿流体代替非牛顿流体所引起的误差不超过2%；② 动脉瘤的血液动力学参数与动脉瘤及载瘤动脉形态结构之间存在强烈的相关性；③ 最大剪应力发生处的组织比其他地方更容易受损，往往成为动脉瘤新的生长点[10]。应用计算流体力学软件进行的数值模拟是一个从二维模拟到三维模拟的发展过程。国内的研究多限于二维的研究。符策基[11]和戴建华[12]等都在这方面进行了研究工作。而三维的研究只有温功碧[13]等针对简化的模型进行了理论性的三维分析。国外的三维模拟发展迅速，并已经进行了临床的分析研究。David[14]等模拟了1例巨大的颈动脉瘤。Hassan[15]等先后模拟了1例大脑大静脉畸形和椎基底动脉结合部动脉瘤。分析了病变的血流动力学特点，为临床治疗的指导提供了重要的依据，同时证实了三维模拟的实用性。Cebral [16]等对62例临床患者的动脉瘤进行了数值模拟，发现在破裂动脉瘤和未破裂动脉瘤之间存在着血流动力学的差异。
1.2 动脉瘤的生长、破裂机理研究 由于动脉瘤的出现使得动脉内的血流发生紊乱，Steiger[17]认为颅内动脉瘤腔内的流动不是湍流，为介于层流与湍流之间的一种中介流动模式，并检测到叠加如于脉搏上的低频振动，它引起动脉瘤壁的疲劳，而且可能诱导流体共振，作用于瘤壁的薄弱处可使动脉瘤破裂。Perktold [18]认为不同部位、类型的动脉瘤的血流是不同的。对于侧方动脉瘤，瘤颈和瘤体的大小决定了动脉瘤的血流不同。顶端和侧方宽颈动脉瘤，瘤体内易形成快速的旋流。对于大动脉瘤或者瘤体长的动脉瘤，瘤腔内可见到缓慢的血流，这会导致血管壁组织缺乏氧及营养物质，而有害物质无法及时清除，加重血管内皮细胞的损伤。Nakatani[19]等发现动脉瘤颈部的切应力最高，这可促进瘤壁细胞的分裂生长，而瘤内的涡漩运动则增大了瘤壁面的切应力，造成动脉瘤的生长。动脉瘤破裂最常见的位置为其尖顶部，破裂的动脉瘤中57%瘤壁上有薄壁小泡或呈多房结构，但在未破裂者中这种情况仅占1.6%。动脉瘤体积增大时，多房现象更明显。造成这种现象的原因可能与传递到动脉瘤壁的流体撞击的多少、压力的形式、瘤壁的脆性、动脉大小及开口部位等因素有关[3]。进一步病理研究发现，不断快速变化的切应力连续作用于瘤颈内膜，达到一定阈值的时候，造成内皮细胞损伤脱落，发生炎性反应。反复发作的慢性炎性反应致使瘤颈扩大增厚，动脉瘤生长、扩大，瘤颈成为生长点。另一方面，瘤颈内皮受损，胶原纤维暴露，血小板黏附，血栓形成。长期反复发作，导致瘤颈壁增厚，不易破裂。因而，切应力是瘤生长、扩大的因素之一，不是导致动脉瘤破裂的直接原因，破裂机理极其复杂[20]。
2 病理学因素
研究颅内动脉主要由薄层胶原物质组成的外膜、血管平滑肌组成的中膜和内皮细胞覆盖的内膜3层组成。内膜层含有发育良好的内弹力膜和胶原。外弹力膜在颅内动脉是不存在的，只能见到少量的弹力纤维散在外膜和中膜之中。80%的脑动脉在动脉分叉处存在中膜缺损。
2.1 囊性动脉瘤的病理发生机制主要有以下几种：①先天性或中膜缺陷理论:Forbus[21]研究了23例成人和19例儿童的脑动脉瘤，发现在两组中各有2/3存在中膜缺陷;他认为，这种缺陷为先天性的，是动脉瘤形成的基础，并提出了中膜缺陷理论;②退行性变和内弹力层缺陷理论:与颅外动脉相反，颅内动脉仅有一层弹力组织，即内弹力层，有理由认为只有首先造成这层结构的损害才能产生动脉瘤;该理论认为，内弹力层局部的退行性改变是囊性动脉瘤形成的最主要原因;③酶活性改变:Schievink等[22]检测100例脑动脉瘤患者不同表型α1抗胰弹力蛋白酶的缺乏情况，并与904例正常人进行了比较，发现脑动脉瘤患者中，杂合α1抗胰弹力蛋白酶缺乏者所占的比例明显多于正常人;他们指出，α1抗胰弹力蛋白酶或其他蛋白酶抑制因子缺陷，可以通过蛋白合成分解失衡、动脉壁降解，促进动脉瘤的发生及破裂;④动脉壁胶原改变:Brega等[23]研究了脑动脉瘤患者Ⅲ型胶原等位基因的出现频率，发现等位基因中分子量较小的一个在动脉瘤患者中的出现频率为0.34，而对照组仅为0.10(P=0.011);这种等位基因出现频率的显著性差异说明，Ⅲ型胶原基因的基因型改变与脑动脉瘤的病理变化有关。
2.2 囊性动脉瘤的病理扩大和破裂机制 研究已证实，在动脉瘤瘤壁中，弹力胶原纤维基本消失，而弹力胶原可能是维持动脉瘤壁强度的主要结构，目前一般认为动脉瘤瘤壁胶原成分减少是导致动脉瘤瘤壁变薄是动脉瘤破裂的形态学基础，齐巍等[24]发现胶原成分的减少是由于过度降解，而非合成不足。韩利江等[25]研究表明，瘤壁单核细胞N型胶原酶mRNA表达增高。动脉瘤瘤壁对损伤进行重建的过程中，胶原酶起着不断破坏其原有结缔组织胶原成分的作用，同时，又出现肌纤维母细胞、纤维母细胞、纤维细胞的增生，起到重建动脉瘤瘤壁的结缔组织胶原成分的作用，使动脉瘤扩大。研究证实，单核吞噬细胞可能分泌结缔组织胶原酶，破坏动脉瘤壁的胶原成分，导致瘤壁脆弱易于破裂。, http://www.100md.com(刘 磊 许百男)