电压依赖性钙通道的α2δ亚基和疾病及药物靶点的关系(3)
研究表明GPT的主要分子靶点是Ca2+通道的α2δ亚基，由于几乎所有电压依赖性Ca2+通道均含有α2δ亚基，故GPT的作用不限于某一Ca2+通道。在突触前水平GPT可减少谷氨酸的释放，主要是与P/Q型其次是与N型Ca2+通道作用的结果[10]。循证医学验证钙通道阻滞剂西比林治疗偏头痛也有效(Sibelium)。
3.3 α2δ亚基与慢性神经性疼痛 研究表明侧脑室注入EGTA络合脑外Ca2+后，可明显提高痛阈，相反在侧脑室注入Ca2+通道开放剂Bayk 8644,可明显降低痛阈，提示胞外Ca2+内流与疼痛有关，临床上采用Ca2+通道阻滞剂除对偏头痛有肯定疗效，大剂量时对痛经及一些原因不明的疼痛也有缓解作用[9]。现已明确神经病性疼痛与α2δ亚基有关。背根神经节的神经元中(DRGS)有α2δ1及α2δ2亚基，当神经压伤实验时发现同侧DRGS及脊髓中α2δ1亚基蛋白和mRNA上调，同时发生痛觉超敏(allodynia),感觉一般触觉即引起疼痛及相关联的行为，随着这些亚基的下调痛觉超敏也逐渐消失。鞘内注射α2δ1 mRNA的反义寡核苷酸，仅上述的α2δ1蛋白上调及疼痛相关的行为减少。还发现即使没有神经损伤，α2δ1过度表达的小鼠会发生痛觉超敏，现知GPT作用于α2δ亚基。脊髓腔内注射GPT可抑制实验性痛觉超敏[8，10，11]。
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4 α2δ亚基与galapentin类药物
目前gabapentin已用于治疗偏头痛、癫痫发作、带状疱疹痛、癔症及艾滋病疼痛，还作为抗焦虑药物用以术前减少焦虑，术后减少疼痛，商品名为nourotin，中文商品名译为卡巴香定。其衍生物pregabapentin商品名为lyrica.galapentin，效果不显的患者可能用它有效。
近期的研究表明galapentin在脑中与α2δ1亚基成高亲和力结合。细胞受α2δ1转染后能增加galapentin结合位点。进而发现它与α2δ1及α2δ2亚基结合但不与α2δ3和α2δ4结合。故galapentin是α2δ1和α2δ2亚基的小分子配体。与α2δ2结合亲和力为α2δ2的2.5倍。而此两种α2δ亚基必须具有VWA功能域及完全的MIDAS位点才能与galapentin结合。Galapentin是抗感受伤害的药物(anti-nocieeptire drug)，并有抗焦虑作用，其分子靶点为α2δ1亚基，至于其抗晕厥作用的分子靶点为α2δ1及α2δ2亚基。在α2δ1亚基有变异的小鼠与galapentin及其衍生物Pregabapentin结合的亲和力远低于野生型小鼠，故造成神经病性疼痛时，对上两种药物的效应降低，表明α2δ1亚基其是止痛的分子靶点。因为此时用吗啡和阿米替林(amitriptylne)仍有止痛作用[8，12，13]。可见α2δ2及α2δ1亚基是多种慢性神经系统功能失调药物的分子作用靶点，随着对其研究的深入将会对老药新用和新药开发起推动作用。还有文献报道α2δ2亚基存在于CACNA2D2基因中，而在人染色体3p21.3的人肿瘤抑制基因区存在CACNA2D2基因。而且在人的肺、乳腺及其他肿瘤发生时，常有缺失。提示与α2δ2亚基肿瘤抑制基因有关，值得作深入研究[8]。
, 百拇医药
a.钙通道的拓扑结构α2与δ以双硫键结合共同发挥作用;b.钙通道结构示意图，α1亚基Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、 Ⅳ 4个区段;c.α1亚基4区段展开图，没个区段含6个螺旋跨膜结构S1-S6;d.以Ⅲ Ⅳ两个区段为代表放大后可见S4电压敏感结构，S5及S6之间有1个P节段，4个P节段在蛋白质中心聚成亲水性孔道。该通道阻断剂双氢吡啶(DHP)及
benzothiazepines及苯烷基胺(phenyl alky lamine)(Domains:区域,Segments:节段，ss：双硫键，Activation:活化，Inactivation:失活，Selectivity:选择性，Voltage sensor:电压敏感器)(引自Richard S,Drugs 2006,65 supple p5-p6)分别在通道外口和内口有结合部位(引或仿自参考文献6，7)。
, 百拇医药
钙通道由α1、α2、β、γ和δ 5种蛋白质亚单位构成，α1形成孔道结构，β及α2δ亚型在细胞内侧调节α亚基的活动。
参考文献
1 王振纲.对补钙有关问题的初步探讨.药物不良反应杂志，2006,8(5):326-329.
2 刘英，崔翔，廖玉华.钙通道阻滞剂与心血管免疫炎症的关系.中华药理学通报，2007,23(2):141-143.
3 王振纲，薛全福.Ca2+信号通道与胰腺炎.中华药理学通报，2007,23(3):281-285.
4 Lorella M.T.Cangonieoo and B.Joy Snider,Calcium in Algheimer’s disease pathogeneiss:too much,too little on in the wrong place.J Algheimer’s Dis,2005,(8):147-154.
, 百拇医药
5 张志国，张庆祥.T型钙通道及其作用.药物研究进展，2007，23(2):143-147.
6 赵桂岭.钙通道及钙释放通道.休克的细胞和分子基础.科学出版社，2002,100-107.
7 王晓良，郑永芳.细胞膜钙通道.细胞信息与调控(第二版)，中国协和医科大学出版社，128-151.
8 Qavies A，Hendrich J，TranVanMinh.A,et al.Functional biology of the voltage-gated Calciam Channels.Trends in Pharmaco.Sci,28(5):220-226.
9 关永源.细胞Ca2+信号转导与疾病，高级病理生理学.科学出版社，1998:24-37.
, 百拇医药
10 Calabresi P，Galletti F，Rossi C,et al.Antiepiliptic drugs in migranine:from clinieal aspects to cellular mechanisms，Trends in pharmco，sci,2007,28(4)188-195.
11 Li CY，Zhang XL，Matthews EA ,et al.Colcium channel α2δ1 subumit mediates spinal hyrerexcitablity in pain modu/ation pain,2006,125:20-34.
12 Donato R，Page KM，Koch D ,et al.The duckyzj mutation in Caona 2 d2 results in reduced Spontoneous Parkinje cell actirity and altered gene expression.J Neuro Sci，2006,125,20-34.
13 Cheng JK,Chioa LC.Mechnism of the anti-nociceptive action of gabapentin.J Pharmacol Sci,2006,100：471-486., http://www.100md.com(薛全福 王振纲)
3.3 α2δ亚基与慢性神经性疼痛 研究表明侧脑室注入EGTA络合脑外Ca2+后，可明显提高痛阈，相反在侧脑室注入Ca2+通道开放剂Bayk 8644,可明显降低痛阈，提示胞外Ca2+内流与疼痛有关，临床上采用Ca2+通道阻滞剂除对偏头痛有肯定疗效，大剂量时对痛经及一些原因不明的疼痛也有缓解作用[9]。现已明确神经病性疼痛与α2δ亚基有关。背根神经节的神经元中(DRGS)有α2δ1及α2δ2亚基，当神经压伤实验时发现同侧DRGS及脊髓中α2δ1亚基蛋白和mRNA上调，同时发生痛觉超敏(allodynia),感觉一般触觉即引起疼痛及相关联的行为，随着这些亚基的下调痛觉超敏也逐渐消失。鞘内注射α2δ1 mRNA的反义寡核苷酸，仅上述的α2δ1蛋白上调及疼痛相关的行为减少。还发现即使没有神经损伤，α2δ1过度表达的小鼠会发生痛觉超敏，现知GPT作用于α2δ亚基。脊髓腔内注射GPT可抑制实验性痛觉超敏[8，10，11]。
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4 α2δ亚基与galapentin类药物
目前gabapentin已用于治疗偏头痛、癫痫发作、带状疱疹痛、癔症及艾滋病疼痛，还作为抗焦虑药物用以术前减少焦虑，术后减少疼痛，商品名为nourotin，中文商品名译为卡巴香定。其衍生物pregabapentin商品名为lyrica.galapentin，效果不显的患者可能用它有效。
近期的研究表明galapentin在脑中与α2δ1亚基成高亲和力结合。细胞受α2δ1转染后能增加galapentin结合位点。进而发现它与α2δ1及α2δ2亚基结合但不与α2δ3和α2δ4结合。故galapentin是α2δ1和α2δ2亚基的小分子配体。与α2δ2结合亲和力为α2δ2的2.5倍。而此两种α2δ亚基必须具有VWA功能域及完全的MIDAS位点才能与galapentin结合。Galapentin是抗感受伤害的药物(anti-nocieeptire drug)，并有抗焦虑作用，其分子靶点为α2δ1亚基，至于其抗晕厥作用的分子靶点为α2δ1及α2δ2亚基。在α2δ1亚基有变异的小鼠与galapentin及其衍生物Pregabapentin结合的亲和力远低于野生型小鼠，故造成神经病性疼痛时，对上两种药物的效应降低，表明α2δ1亚基其是止痛的分子靶点。因为此时用吗啡和阿米替林(amitriptylne)仍有止痛作用[8，12，13]。可见α2δ2及α2δ1亚基是多种慢性神经系统功能失调药物的分子作用靶点，随着对其研究的深入将会对老药新用和新药开发起推动作用。还有文献报道α2δ2亚基存在于CACNA2D2基因中，而在人染色体3p21.3的人肿瘤抑制基因区存在CACNA2D2基因。而且在人的肺、乳腺及其他肿瘤发生时，常有缺失。提示与α2δ2亚基肿瘤抑制基因有关，值得作深入研究[8]。
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a.钙通道的拓扑结构α2与δ以双硫键结合共同发挥作用;b.钙通道结构示意图，α1亚基Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、 Ⅳ 4个区段;c.α1亚基4区段展开图，没个区段含6个螺旋跨膜结构S1-S6;d.以Ⅲ Ⅳ两个区段为代表放大后可见S4电压敏感结构，S5及S6之间有1个P节段，4个P节段在蛋白质中心聚成亲水性孔道。该通道阻断剂双氢吡啶(DHP)及
benzothiazepines及苯烷基胺(phenyl alky lamine)(Domains:区域,Segments:节段，ss：双硫键，Activation:活化，Inactivation:失活，Selectivity:选择性，Voltage sensor:电压敏感器)(引自Richard S,Drugs 2006,65 supple p5-p6)分别在通道外口和内口有结合部位(引或仿自参考文献6，7)。
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钙通道由α1、α2、β、γ和δ 5种蛋白质亚单位构成，α1形成孔道结构，β及α2δ亚型在细胞内侧调节α亚基的活动。
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5 张志国，张庆祥.T型钙通道及其作用.药物研究进展，2007，23(2):143-147.
6 赵桂岭.钙通道及钙释放通道.休克的细胞和分子基础.科学出版社，2002,100-107.
7 王晓良，郑永芳.细胞膜钙通道.细胞信息与调控(第二版)，中国协和医科大学出版社，128-151.
8 Qavies A，Hendrich J，TranVanMinh.A,et al.Functional biology of the voltage-gated Calciam Channels.Trends in Pharmaco.Sci,28(5):220-226.
9 关永源.细胞Ca2+信号转导与疾病，高级病理生理学.科学出版社，1998:24-37.
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10 Calabresi P，Galletti F，Rossi C,et al.Antiepiliptic drugs in migranine:from clinieal aspects to cellular mechanisms，Trends in pharmco，sci,2007,28(4)188-195.
11 Li CY，Zhang XL，Matthews EA ,et al.Colcium channel α2δ1 subumit mediates spinal hyrerexcitablity in pain modu/ation pain,2006,125:20-34.
12 Donato R，Page KM，Koch D ,et al.The duckyzj mutation in Caona 2 d2 results in reduced Spontoneous Parkinje cell actirity and altered gene expression.J Neuro Sci，2006,125,20-34.
13 Cheng JK,Chioa LC.Mechnism of the anti-nociceptive action of gabapentin.J Pharmacol Sci,2006,100：471-486., http://www.100md.com(薛全福 王振纲)