有机磷农药中毒患者肝肾功能变化的研究(2)
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3 讨论
有机磷农药中毒可造成人体多个系统损害的研究，越来越引起人们的重视，但对肝肾功能的同时研究较少。我们通过对急性有机磷农药中毒对肝肾功能变化的研究，发现其对中毒程度、预后的判断有帮助。其对肝肾损害的机理可能为：①中毒后毒物及代谢产物直接损害肝肾功能，引起肾小管损害及中毒性肝炎；②毒物吸收后主要在肝内进行氧化、水解等解毒过程，某些有机磷农药经过氧化，其毒性可增强300～600倍，反而使其毒力增强，加重肝脏损害，直接损伤肝细胞。再者毒物主要经过肾脏排泄，损害肾脏毛细血管壁，血流缓慢，产生凝血活酶，使红细胞、血小板破坏、释放凝血物质及毒素作用、损坏肾皮质；③有机磷农药所致出汗、流涎、呕吐及消化道出血，致血容量不足，肾小球滤过率下降，造成肝肾血流灌注不足，微循环障碍，损害肝肾；④有机磷进入人体内可破坏红细胞，导致急性血管内溶血，大量血红蛋白在血管内沉积可损害肾脏[1]，同时大量血红蛋白又经肝脏代谢、灭活，损伤肝细胞；⑤有机磷农药中毒导致大量乙酰胆碱在体内积聚，引起微循环障碍及内脏血管缺血、缺氧，导致肾小管上皮细胞代谢障碍，肝细胞损伤、坏死；⑥有机磷农药进入机体，吸收后在6～12 h通过血液、淋巴分布全身，在肝脏含量最多，其次肾、肺、骨等，因此，易致肝脏损害，引起中毒性肝炎；⑦中毒后产生的氧自由基对肝细胞的损伤[2]；⑧农药的溶剂、抢救用药等有时也可造成肝肾损害，不应忽视。本组资料显示，测定有机磷农药中毒患者肝肾功能有助于对中毒程度、预后的判断。我们同时测定ChE发现其降低快、恢复慢，有3例出院后1、2个月经复查ChE分别为500、800、1 000 U/L，认为判断预后不及肝肾功能的变化敏感。
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同时肝脏是人体内最大的，多功能的腺体器官，它参与体内消化、排泄、解毒以及代谢等过程。有机磷农药在体内的转化，主要有氧化和水解两种方式，一般来讲，氧化的产物可使毒性增强，水解可使毒性降低。有机磷农药和氧化产物在肝内直接损伤肝细胞，使肝细胞膜通透性增加，由于ALT在肝脏中含量最多，正常肝内ALT活力比血清内该酶总活力约高103～104倍[3]，ALT从细胞内释放到血液中去,引起ALT增高明显。另外，AST在心肌、肝脏、脑组织中含量最高，且其活力在肝内较ALT高3倍，有机磷农药中毒后AST升高较ALT升高明显且早。虽然在正常生理情况下人体血浆白蛋白半衰期为10～26 d，受到损害15～20 d后才能显示血浆白蛋白含量降低，但是有机磷农药中毒后发现很快即引起蛋白质降低。引起TP降低[4]的机理认为由于应激、中毒后限制饮食，使肝糖元减少，交感兴奋，肾上腺皮质激素、胰高血糖素、生长素分泌增加，胰岛素分泌减少，蛋白质分解增加；同时毒物及其代谢产物对肝、肾功能损害，造成蛋白质合成减少，排泄增加。另外，肝细胞是合成ALB的唯一部位，成人肝脏每天可合成ALB约12 g，几乎占肝脏蛋白质合成总量的25%[5]，有机磷中毒后致肝脏损害，使ALB合成、细胞内转运和释放发生障碍，导致血清内ALB减少。
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人体内胆红素每天生成250～300 mg。大约进入肝细胞的胆红素有40%原样不变地反流到血浆，另60%是结合的并且分泌入胆汁。有机磷中毒后引起胆红素增高的机理目前尚不清，机理可能为有机磷农药中毒后，因肝细胞受损，其摄取、结合和排泄胆红素的能力发生障碍，以致于有相当量的非结合胆红素潴留于血中，同时因肝细胞损害，致结合胆红素不能正常地排入细小胆管，而使其增高；饥饿和限制饮食可使非结合胆红素增高，由于肝脏胆红素清除率降低，或血浆胆红素更新增多而致；大量应用低渗阿托品，使血液形成低渗，红细胞溶解破裂，引起胆红素增加[6]，具体机理有待进一步研究。
由于肾脏代偿能力较大，肾轻度受损BUN可无变化，当肾小球滤过率降至50%以下时BUN才见升高，因此不能作为肾损害早期指标。Cr由肉食及机体内肌肉分解代谢产生，每日Cr的生成量相当恒定。血中Cr主要由肾小球滤过排出体外，而肾小管则基本上不吸收且分泌也较少，当肾实质损害，肾小球滤过率降至33%以下时血中Cr急剧升高，且大多Cr与BUN呈正相关[7]。急性有机磷中毒后，中毒程度越重,BUN、Cr升高越明显，肾损越重,重度组Cr升高最明显者7例死亡，表明Cr为中毒后肾损晚期指标，其可作为病情较重及预后不佳的指标之一。有机磷中毒后随着中毒程度的加重，BUN、Cr渐升高，而TP、UA渐降低。UA为机体内嘌呤代谢的最终产物，由食物中核酸和体内组织核酸分解产生嘌呤而形成UA。当肾炎、肾结核、慢性铅中毒、白血病等造成肾功不全时UA升高，而我们发现有机磷中毒后UA反而降低，具体机理不清，可能为饮食减少，使从食物摄取核酸减少，生成UA减少；应用激素等药物，促进UA的排泄增加；有机磷农药可抑制胆碱酯酶，是否也抑制核酸生成UA过程中的某些酶，而抑制其生成。有待进一步研究。
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通过观察，轻度中毒ChE降低明显，中度中毒TBIL、DBIL、AST、BUN均有明显升高，而TP、UA、ChE均有明显降低，重度中毒TBIL、DBIL、ALT、AST、BUN、Cr 明显升高而TP、ALB、UA、ChE明显降低，7例心跳停止及6例呼吸肌麻痹患者各项指标变化明显者有7例死亡，表明其病情重笃，预后不佳，特别是ALT、Cr升高且ALB降低明显者。本组有4例于中毒后第18～30天发生迟发性周围神经病，均为口服吸收中毒，其发生机理可能与神经病靶酯酶活力抑制、钙稳态失调和构效关系有关[8],与胆碱脂酶抑制无关，同时可能与有机磷农药的品种如1605、甲胺磷、乐果等有关[9-10]。
因此，通过检测有机磷农药中毒后肝肾功能可判断中毒程度及预后，经过治疗痊愈组肝肾功能均恢复正常，表明肝肾损害为可逆的，且存活患者未发现发展成肝昏迷或暴发性肝、肾衰竭患者。
参考文献
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1 周艳，江新梅.有机磷农药中毒诊断的研究.医学综述,2004,10(3):189-191.
2 王汉斌,阮金秀.急性有机磷农药中毒致脏器损害及并发症的防治.中华急诊医学杂志,2001,10(4)：286.
3 叶维法.临床肝胆病学.天津科学技术出版社，1992，159：300.
4 林永泉，荣丽华，杨敏，等.急性有机磷中毒者β2-MG及肾功能变化的研究.急诊医学，1997,6(4)：231-232.
5 郑芝田.胃肠病学.人民卫生出版社，2000：914-916.
6 李兆爱,曹如英,付春秋.有机磷农药中毒肝脏损害95例临床分析.中国煤炭工业医学杂志,2005，8(1)：46.
7 陈文彬.诊断学.人民卫生出版社，2001：380-381.
8 Jokanovic M，Stukalov PV，Kosanovic M.Organophosphateinduceddelayedpolyneuropathy.CurrDrugTargetsCNS NeurolDisord ，2002,1：593-602.
9 陈灏珠,主编.实用内科学.人民卫生出版社，2000：672-674.
10 任引津,张寿林,倪为民.实用急性中毒全书.人民卫生出版社,2003：433-445., http://www.100md.com(林永泉 荣丽华)