2 p53基域突变及与胃癌的关系

    p53基因自身的结构改变是p53基因抑癌功能丧失的主要机制。据统计，肿瘤中p53蛋白393个氨基酸中有280个以上曾发生了突变，包括转换、颠换、插入、缺失，大多数属于单碱基置换(点突变)，导致p53蛋白的一个氨基酸发生改变(错义突变)，少数导致翻译终止(无义突变)。p53基因点突变主要发生在进化过程中较保守的4个密码子及第5～8外显子，分别编码132-143、174-179、236-248和272-281号氨基酸^[19]。

    p53基因或其蛋白产物表达异常，主要是mdmT2癌基因的负调节。激活态的p53蛋白与mdm2基因的两个串列成分结合，激活mdm2转录与表达。同时mdm2蛋白分子中存在p53蛋白的结合部位，当两蛋白形成复合物时，p53蛋白被灭活，稳定性增高造成过表达。如此野生型p53和mdm2之间形成了一个负反馈调节环，维持野生型p53的正常生理功能 ^[20-22]。肿瘤组织中mdm2主要表现为基因扩增和过表达，从而导致野生型p53的抑癌活性丧失。Gunther^[23]的研究则认为mdm2基因扩增与胃癌扩散有关，同时证实mdm2/p53途径与胃癌发生密切相关。国内孙利平^[24]的研究证实mdm2基因扩增是胃癌发生的重要原因，并且与肿瘤的分化程度密切相关。

    p53蛋白具有与双链DNA和单链DNA结合能力 ......