治疗不稳定型心绞痛方法的探讨
【摘要】 目的 观察复方丹参滴丸,血栓通注射液(有效成分为三七总皂甙)联合低分子肝素钙治疗不稳定型心绞痛的临床疗效。方法 将150例患者随机分为3组，对照组采用常规治疗,丹参组在常规治疗基础上应用复方丹参滴丸，血栓通组在常规治疗的基础上，加用血栓通治疗。观察3组治疗前后心绞痛发作次数、心绞痛持续时间、发作间隔时间、24 h Holter缺血总时间变化等。结果 丹参组总有效率为94%，血栓通组总有效率为90%,均优于对照组的86%(P[1]。临床治疗的首要目的是争取在尽可能短的时问内控制心绞痛发作，使病情趋向稳定。近年来，我们应用不同的方法对150例不稳定型心绞痛患者进行治疗，收到了比较满意的效果，现报告如下。
1 资料和方法
1.1 临床资料 150例不稳定性心绞痛患者(UA)均按照中华医学会心血管分会和中华心血管病杂志编辑委员会制定的不稳定型心绞痛诊断和治疗建议标准[1]。符合初发劳累性、恶化劳累性、自发性心绞痛以及梗死后心绞痛诊断标准，并经心电图、心肌酶、心脏B超等排除急性心肌梗死患者(AMI)及其他心脏病。其中男72例，女78例；年龄38~74岁，平均54.5岁。全部患者均有胸闷、心前区疼痛等典型心绞痛表现，发作时心电图有ST段、T波改变。随机分为丹参组(50例)，血栓通组(50例)和对照组(50例)，3组间年龄、性别、病情严重程度差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
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排除标准：①既往对阿司匹林等抗血小板药物有严重过敏史；②有出血症状或既往有凝血系统疾病患者。
1.2 治疗方法 对照组常规应用硝酸酯类药物、阿司匹林，并根据心绞痛发作情况选用B受体阻滞剂及钙拮抗剂。丹参治疗组在常规治疗基础上给予腹壁皮下注射低分子肝素5 000 U/次，2次/d，连用7 d；复方丹参滴丸10粒口服，3次/d，连用7 d。血栓通治疗组在对照组治疗的基础上加用血栓通注射液(内蒙古康源药业股份有限公司生产，国药准字：Zl 50200l8)5~l0 ml静脉输注，2周为1个疗程。
1.3 观察指标 ①心绞痛变化情况：观察3组患者心绞痛病发程度、发作次数、疼痛持续时间；②心电图监测：1次/d，查12导联心电图，心绞痛发作时随时记录心电图，密切观察ST-T改变；③治疗前后分别做动态心电图(Holter)1次，记录心肌总缺血时间(包括无症状性心肌缺血)；④治疗前后抽血测定凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、血小板计数及肝、肾功能。
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1.4 临床疗效判定显效 心绞痛基本消失或发作次数和持续时间较用药前减少≥80%；有效：减少≥50%，0.1 mV或ST段恢复正常；有效：ST段恢复0.05~0.1 mV或主导联T波变浅50%以上；无效：静息心电图与治疗前相同；加重：静息心电图较治疗前下降0.05 mV或T波倒置加深50%以上或由直立变为倒置。
1.5 统计学方法 用SPSS 11.0统计学软件进行统计分析，计数资料用χ2检验，用均数±标准差(x±s)表示，计量资料采用t检验，以P
2.2 心电图变化 150例患者治疗前在心绞痛发作时均有心电图ST-T的变化，表现为相应导联的T波低平或倒置，ST段下移或抬高。治疗半个月后：丹参组的44例患者的ST变化有效(34例恢复正常，10例ST段明显改善),6例患者心电图与治疗前对比无明显改善。血栓通组45例患者的ST变化有效(32例恢复正常，13例ST段明显改善)，对照组35例患者的ST段变化有效(22例恢复正常，13例ST段明显改善)。15例患者心电图与治疗前对比无明显改善。
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2.3 3组动态心电图检测情况见表2。
2.4 不良反应 3组治疗后出血时间、凝血时间、凝血酶原时问轻度延长,血小板略减少，无出血现象发生。
3 讨论
冠状动脉粥样硬化斑块破裂及所伴随的血小板黏附聚集及血栓形成，是UAP和其他急性冠状动脉综合征(Q波性心肌梗死和非Q波性心肌梗死)、猝死的重要病理生理机制[2]。目前主张对不稳定性心绞痛的高危患者应积极治疗。除使用阿司匹林等治疗，并主张采用低分子肝素代替普通肝素[3],必要时静脉使用血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb)/Ⅲa受体抑制剂，或采用冠状动脉介入性治疗或冠状动脉搭桥术。血小板膜糖蛋白((GP)Ⅱb/IIIa受体抑制剂需持续静脉使用,且价格昂贵，目前国内仍处于研究阶段，尚未在临床广泛应用，而冠状动脉介入性治疗及搭桥术均属有创性治疗，在基层难以开展，且有些患者也难以接受。
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血栓通注射液是从名贵中药材三七中提取的三七总皂甙,经进一步提纯精制而成。本品具有活血通络，消栓抗凝的功效。血栓通能扩张冠脉，增加冠脉血流量，增加血氧供应；对抗垂体后叶素引起的心肌缺血，减少血细胞内磷酸肌酸激酶(CPK)的生成，能提高心肌细胞耐缺氧的能力及对抗再灌注造成的损伤[3]。血栓通还具有调整血脂的作用，故可使动脉血管脂肪沉着显著减轻。
肝素主要是通过激活抗凝血酶III发挥抗凝作用，同时还具有活化和释放血浆脂蛋白酯酶的作用。能使血管内皮上的酯酶释放，阻止肝脏及其他组织摄取释放的酯酶，使血浆脂蛋白酶活性增强：可降解极低密度脂蛋白和乳糜微粒中的三酰甘油，同时使载体蛋白和游离胆固醇转变成高密度脂蛋白,但由于血浆蛋白的结合和血小板激活的中和作用，肝素钠其结果难以预测，停用肝素后临床症状有反跳。低分子肝素(LMWH)是由普通肝素(Fu)分离得到的一些组分或裂解后产生的片段，相对分子质量小，约4 000~6 000 U。其抗血栓作用优于普通肝素[4]。而抗凝血作用无明显差别，增强血管内皮细胞抗血栓作用而不干扰血管内皮细胞其他功能，对出血和血小板功能无明显影响。低分子肝素在临床上主要用于预防静脉血栓、不稳定型心绞痛和其他血液高凝状态的疾病，还具有抗炎作用。目前研究表明，低分子肝素具有强烈的抗Xa因子及Ⅱa因子活性的作用，皮下应用，不需要实验室监测，故低分子肝素较普通肝素有疗效更肯定、使用更方便的优点。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧合酶以阻断血栓素A生成从而达到抗血小板的作用。由于血栓素A及二磷酸腺苷(ADP)是血小板聚集反应中的两个相互独立的重要环节，同时抑制这2个环节较单独抑制其中一个环节，可能具有更好的抗血小板聚集功效[5]。
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复方丹参滴丸主要由丹参、三七、冰片组成，其中丹参的有效成分为水溶性的丹参素，具有提高机体抗凝和纤溶活性、抗凝血和抑制血栓形成、抑制血小板合成和释放前列环素类物质、抑制血小板聚集、降低全血黏度，改善微循环障碍，阻断羟自由基的产生，阻止脂质过氧化，是一种有效的氧自由基清除剂[6]。临床已证明的药理作用为活血化淤、扩张冠状动脉，使冠状动脉血流增多，改善冠状动脉循环、降低血液黏度、抑制血小板聚集。本组结果表明，低分子肝素及复方丹参滴丸联合应用，可有效控制不稳定型心绞痛，安全方便，值得临床推广。
参考文献
[1] Warkentin TE，Levine MN，Hirsh J,et al.Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low molecular-weight heparin or unfractionated heparin.N Engl J Med，1995，332：1330-1335.
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[2] 孙建波，梁军，闫玉仙.复方丹参滴丸的临床应用及作用机理.现代中西医结合杂志，2002，11(11)：1087-1088.
[3] Cohen M，Demers C，Garfinkel EP，et al.Low-molecular-weight heparins in non-ST segnlent elevation ischemia：The ESSENCE trial.Am J Cardiol，1998，82：196-246.
[4] Oler A，Whooley MA，Oler J，et al.Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina：a rrleta-analysis.JAMA，1996，276：811-815.
[5] 李元宝，王慧林.低分子肝素钙治疗37例不稳定型心绞痛的临床观察.重庆医学，2006,35(14)：1303-1304.
[6] 季忠军,刘南萍,牟方波.血栓通注射液与低分子肝素钙联合治疗不稳定型心绞痛的临床观察.中西医结合心脑血管病杂志，2007,5(7)：570-571., http://www.100md.com(刘承菊)
1 资料和方法
1.1 临床资料 150例不稳定性心绞痛患者(UA)均按照中华医学会心血管分会和中华心血管病杂志编辑委员会制定的不稳定型心绞痛诊断和治疗建议标准[1]。符合初发劳累性、恶化劳累性、自发性心绞痛以及梗死后心绞痛诊断标准，并经心电图、心肌酶、心脏B超等排除急性心肌梗死患者(AMI)及其他心脏病。其中男72例，女78例；年龄38~74岁，平均54.5岁。全部患者均有胸闷、心前区疼痛等典型心绞痛表现，发作时心电图有ST段、T波改变。随机分为丹参组(50例)，血栓通组(50例)和对照组(50例)，3组间年龄、性别、病情严重程度差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
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排除标准：①既往对阿司匹林等抗血小板药物有严重过敏史；②有出血症状或既往有凝血系统疾病患者。
1.2 治疗方法 对照组常规应用硝酸酯类药物、阿司匹林，并根据心绞痛发作情况选用B受体阻滞剂及钙拮抗剂。丹参治疗组在常规治疗基础上给予腹壁皮下注射低分子肝素5 000 U/次，2次/d，连用7 d；复方丹参滴丸10粒口服，3次/d，连用7 d。血栓通治疗组在对照组治疗的基础上加用血栓通注射液(内蒙古康源药业股份有限公司生产，国药准字：Zl 50200l8)5~l0 ml静脉输注，2周为1个疗程。
1.3 观察指标 ①心绞痛变化情况：观察3组患者心绞痛病发程度、发作次数、疼痛持续时间；②心电图监测：1次/d，查12导联心电图，心绞痛发作时随时记录心电图，密切观察ST-T改变；③治疗前后分别做动态心电图(Holter)1次，记录心肌总缺血时间(包括无症状性心肌缺血)；④治疗前后抽血测定凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、血小板计数及肝、肾功能。
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1.4 临床疗效判定显效 心绞痛基本消失或发作次数和持续时间较用药前减少≥80%；有效：减少≥50%，0.1 mV或ST段恢复正常；有效：ST段恢复0.05~0.1 mV或主导联T波变浅50%以上；无效：静息心电图与治疗前相同；加重：静息心电图较治疗前下降0.05 mV或T波倒置加深50%以上或由直立变为倒置。
1.5 统计学方法 用SPSS 11.0统计学软件进行统计分析，计数资料用χ2检验，用均数±标准差(x±s)表示，计量资料采用t检验，以P
2.2 心电图变化 150例患者治疗前在心绞痛发作时均有心电图ST-T的变化，表现为相应导联的T波低平或倒置，ST段下移或抬高。治疗半个月后：丹参组的44例患者的ST变化有效(34例恢复正常，10例ST段明显改善),6例患者心电图与治疗前对比无明显改善。血栓通组45例患者的ST变化有效(32例恢复正常，13例ST段明显改善)，对照组35例患者的ST段变化有效(22例恢复正常，13例ST段明显改善)。15例患者心电图与治疗前对比无明显改善。
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2.3 3组动态心电图检测情况见表2。
2.4 不良反应 3组治疗后出血时间、凝血时间、凝血酶原时问轻度延长,血小板略减少，无出血现象发生。
3 讨论
冠状动脉粥样硬化斑块破裂及所伴随的血小板黏附聚集及血栓形成，是UAP和其他急性冠状动脉综合征(Q波性心肌梗死和非Q波性心肌梗死)、猝死的重要病理生理机制[2]。目前主张对不稳定性心绞痛的高危患者应积极治疗。除使用阿司匹林等治疗，并主张采用低分子肝素代替普通肝素[3],必要时静脉使用血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb)/Ⅲa受体抑制剂，或采用冠状动脉介入性治疗或冠状动脉搭桥术。血小板膜糖蛋白((GP)Ⅱb/IIIa受体抑制剂需持续静脉使用,且价格昂贵，目前国内仍处于研究阶段，尚未在临床广泛应用，而冠状动脉介入性治疗及搭桥术均属有创性治疗，在基层难以开展，且有些患者也难以接受。
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血栓通注射液是从名贵中药材三七中提取的三七总皂甙,经进一步提纯精制而成。本品具有活血通络，消栓抗凝的功效。血栓通能扩张冠脉，增加冠脉血流量，增加血氧供应；对抗垂体后叶素引起的心肌缺血，减少血细胞内磷酸肌酸激酶(CPK)的生成，能提高心肌细胞耐缺氧的能力及对抗再灌注造成的损伤[3]。血栓通还具有调整血脂的作用，故可使动脉血管脂肪沉着显著减轻。
肝素主要是通过激活抗凝血酶III发挥抗凝作用，同时还具有活化和释放血浆脂蛋白酯酶的作用。能使血管内皮上的酯酶释放，阻止肝脏及其他组织摄取释放的酯酶，使血浆脂蛋白酶活性增强：可降解极低密度脂蛋白和乳糜微粒中的三酰甘油，同时使载体蛋白和游离胆固醇转变成高密度脂蛋白,但由于血浆蛋白的结合和血小板激活的中和作用，肝素钠其结果难以预测，停用肝素后临床症状有反跳。低分子肝素(LMWH)是由普通肝素(Fu)分离得到的一些组分或裂解后产生的片段，相对分子质量小，约4 000~6 000 U。其抗血栓作用优于普通肝素[4]。而抗凝血作用无明显差别，增强血管内皮细胞抗血栓作用而不干扰血管内皮细胞其他功能，对出血和血小板功能无明显影响。低分子肝素在临床上主要用于预防静脉血栓、不稳定型心绞痛和其他血液高凝状态的疾病，还具有抗炎作用。目前研究表明，低分子肝素具有强烈的抗Xa因子及Ⅱa因子活性的作用，皮下应用，不需要实验室监测，故低分子肝素较普通肝素有疗效更肯定、使用更方便的优点。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧合酶以阻断血栓素A生成从而达到抗血小板的作用。由于血栓素A及二磷酸腺苷(ADP)是血小板聚集反应中的两个相互独立的重要环节，同时抑制这2个环节较单独抑制其中一个环节，可能具有更好的抗血小板聚集功效[5]。
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复方丹参滴丸主要由丹参、三七、冰片组成，其中丹参的有效成分为水溶性的丹参素，具有提高机体抗凝和纤溶活性、抗凝血和抑制血栓形成、抑制血小板合成和释放前列环素类物质、抑制血小板聚集、降低全血黏度，改善微循环障碍，阻断羟自由基的产生，阻止脂质过氧化，是一种有效的氧自由基清除剂[6]。临床已证明的药理作用为活血化淤、扩张冠状动脉，使冠状动脉血流增多，改善冠状动脉循环、降低血液黏度、抑制血小板聚集。本组结果表明，低分子肝素及复方丹参滴丸联合应用，可有效控制不稳定型心绞痛，安全方便，值得临床推广。
参考文献
[1] Warkentin TE，Levine MN，Hirsh J,et al.Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low molecular-weight heparin or unfractionated heparin.N Engl J Med，1995，332：1330-1335.
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[2] 孙建波，梁军，闫玉仙.复方丹参滴丸的临床应用及作用机理.现代中西医结合杂志，2002，11(11)：1087-1088.
[3] Cohen M，Demers C，Garfinkel EP，et al.Low-molecular-weight heparins in non-ST segnlent elevation ischemia：The ESSENCE trial.Am J Cardiol，1998，82：196-246.
[4] Oler A，Whooley MA，Oler J，et al.Adding heparin to aspirin reduces the incidence of myocardial infarction and death in patients with unstable angina：a rrleta-analysis.JAMA，1996，276：811-815.
[5] 李元宝，王慧林.低分子肝素钙治疗37例不稳定型心绞痛的临床观察.重庆医学，2006,35(14)：1303-1304.
[6] 季忠军,刘南萍,牟方波.血栓通注射液与低分子肝素钙联合治疗不稳定型心绞痛的临床观察.中西医结合心脑血管病杂志，2007,5(7)：570-571., http://www.100md.com(刘承菊)