糖皮质激素治疗类风湿关节炎的初步临床分析(2)
1.1 一般资料 53例RA患者，均符合1987年美国风湿病学院关于RA分类标准，其中男8例，女45例，年龄16~78岁，平均(47.3±16.2)岁，病程1个月~38年，平均(4.6±6.8)年，平均BMI为(21.1±4.0)kg/m2。无长期服用雌激素、雄激素、抗凝剂及影响骨代谢的药物史；无严重肾功能损害、甲状腺、甲状旁腺等疾病。
1.2 分组 按照从未使用过糖皮质激素与使用过糖皮质激素将53例RA患者分为非激素组和激素组，其中非激素组25例，激素组28例，激素组使用的剂量为强的松(5~60)mg/d，平均剂量17 mg/d，使用时间为1个月~6年，平均时间1.59年。
1.3 方法 对所有53例RA患者进行临床指标的评价，包括血压、关节功能(4级)、X线分期(4期)、关节肿胀数和指数、关节压痛数和指数、双手握力、晨僵时间、患者评价(以0~10 cm目测标尺表示，0为很好，10为很差)和采用健康评价表(health assessment questionnaire，HAQ)平均积分对RA患者进行日常生活能力评估，详细记录激素使用时间和剂量以及改变病情抗风湿药物的使用情况。同时测定血沉、C反应蛋白、类风湿因子、胆固醇、甘油三脂、空腹血糖等，采用双能X线吸收法测定RA患者桡骨远端、腰椎、股骨区骨密度。
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1.4 统计学方法 数据以均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS 10.0软件处理。计量资料组间比较用t检验，计数资料比较用χ2检验，相关性研究采用相关系数r(等级相关系数为rs)表示。
2 结果
2.1 两组患者间基本情况比较 非激素组和激素组间患者在年龄(44.32±15.46 vs 49.86±16.73)、BMI(20.18±2.85 vs 21.98±4.76)、病程(2.77±3.43 vs 3.14±5.58)、性别构成(男∶女，4∶21 vs 4∶24)以及是否使用改变病情抗风湿药物(未使用：使用，21∶4 vs 19∶9)等基本情况比较显示，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 两组患者间关节炎状况比较 以晨僵时间、双手平均握力、关节肿胀指数、关节压痛指数、HAQ积分、患者评价、血沉、C反应蛋白、类风湿因子等指标反映RA患者的关节炎状况，结果显示，激素组的关节肿胀指数、关节压痛指数、HAQ积分和患者评价4个指标较非激素组更差(P0.05)。参照中国人骨质疏松症推荐诊断标准[3]，非激素组骨质疏松的发生率为20.O%(5/25)明显低于激素组的46.4%(13/28)(χ2=4.113，P
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3 讨论
自从1948年GCs首次应用于RA的治疗以来已有50多年的历史，但GCs在RA中的应用一直是个有诸多不同认识的问题，尤其是GCs的使用剂量和疗程界定仍然有很多争论。近10多年来，越来越多的文献提示GC有减缓RA病情进展的作用，甚至比现有的改变病情药作用都强，小剂量应用，疗效同样可靠，且不良反应小。1995年，Kirwan[4]等报道长期应用小剂量(7.5 mg/d)泼尼松2年，并同时应用非甾体类抗炎药(95%的患者)和改变病情药(71%的患者)，以X线片作为评价指标，与安慰剂组比较显示：关节侵蚀的数目明显减少，延缓病变的进展，同时，患者的临床症状和体征在第1年内有明显改善。2002年美国风湿病学会修订的RA治疗指南认为[5]，小剂量的GCs(泼尼松[6]，GCs能迅速减轻RA患者的关节疼痛、肿胀，在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可给予短效GCs，其剂量依病情严重程度而调整。小剂量GCs(每日泼尼松10 mg或等效其他GCs)可缓解多数患者的症状，并作为改变病情抗风湿药起效前的“桥梁”作用，或非甾体抗炎药疗效不满意时的短期措施，必须纠正单用GCs治疗RA的倾向，用GCs时应同时服用改变病情抗风湿药。
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研究表明，低于7.5 mg/d的小剂量GCs即可影响基因转录发挥抗炎和免疫抑制作用[7]，甚至有文献认为，泼尼松3~5 mg/d即可控制RA活动[8]，在调查的53例RA患者中曾经在院外使用GCs者占52.83%(28/53)，介于美国的75%和欧洲的平均25%之间，与国内北京大学人民医院统计的41.5%相近[9]。这28例使用GCs的患者中虽然平均剂量为17 mg/d(按泼尼松计)，但GCs剂量在泼尼松10 mg/d以下者仅3例，10~30 mg/d者23例，还有2例剂量超过30 mg/d，可见服用GCs剂量在中等剂量[10]及以上者仍占绝大多数(为89.28%)。同时从服用改变病情抗风湿药物的患者比例来看，未服用GCs和服用GCs的RA患者中仅为16%和32.14%，平均不到30%(24.53%)。这些都是与国内外RA治疗指南的原则不相符合的，表明在RA临床实践中仍有绝大部分患者还没有得到规范化的改变病情抗风湿药物的治疗，而同时存在着GCs的不适当地使用。研究中激素组的RA患者关节肿胀指数、关节压痛指数、HAQ积分和患者评价较非激素组更差，以及激素组激素的累积剂量与关节压痛指数、HAQ积分、患者评价、关节功能分级、关节X线分期呈正相关的结果，均可能与RA患者使用GCs的剂量偏大及未能同时联合使用改变病情抗风湿药物治疗有关，无疑再次提醒单用GCs治疗RA并不能有良好的临床症状及关节放射学的改善。
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长期使用GCs后的不良反应一直是医务人员尤其是广大患者关注的问题，本研究结果显示其对血糖、血压及血脂没有太大的影响。在骨代谢方面，国外有文献认为[11]即便是小剂量GCs长期使用可影响骨形成，导致骨质疏松的发生率增加，此观点在本研究中有关激素与非激素组中骨质疏松的发生率的研究结果中得到验证，且进一步的分析发现2例使用GCs累积量最大的患者都有严重的骨质疏松，其中1例服用泼尼松15 mg/d共4年，共出现2次腰椎部位的压缩性骨折，另1例服用泼尼松15 mg/d共3年也出现1次腰椎的压缩性骨折。由此提醒在RA的治疗中即使是小剂量使用GCs，亦应早期进行相关骨质疏松的预防。
GCs在临床中的应用一直是一把“双刃剑”，其在RA中的应用同样是有“利”也有“弊”，本研究的初步结果再次验证了国内外关于RA诊治指南中的观点，小剂量、短疗程使用以减少GCs的累积剂量，同时避免单用GCs和尽早联合使用改变病情抗风湿药物是应当遵循的原则，此外在治疗的开始就应积极做好相关不良反应尤其是骨质疏松症的早期预防工作。当然GCs对RA患者治疗前后的临床疗效及关节放射学的对比研究等问题是本回顾性研究的缺陷之处，将有待于设计严谨的前瞻性双盲对照试验来进一步探讨。
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参考文献
[1] Saag KG,Criswell LA,Sems KM,et al.Low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis.A meta-analysis of their moderate-term effectiveness.Arthritis Rheum,1996,39(11)：1818-1825.
[2] Van Everdingen AA,Jacobs JW,Siewertsz Van Reesema DR,et al.Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis：clinical efficacy,disease-modifying properties,and side effects：a randomized,double-blind,placebo-controlled clinical trial.Ann Intern Med,2002,136(1)：1-12.
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[3] 徐胜前,邵宜波,徐建华.类风湿性关节炎患者骨密度变化的临床研究.临床内科杂志,2004,21(11)：763-765.
[4] Kirwan JR.The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis.The arthritis and rheumatism council low-dose glucocorticoid study group.N Engl J Med,1995,333(3)：142-146.
[5] American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines.Guidelines for the management of rheumatoid arthritis：2002 Update.Arthritis Rheum,2002,46(2)：328-346.
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[6] 中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊治指南(草案).中华风湿病学杂志,2003,7(4)：250-254.
[7] De Bosscher K,Vanden Berghe W,Haegeman G.The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-kappaB or activator protein-1：molecular mechanisms for gene repression.Endocr Rev,2003,24(4)：488-522.
[8] Bijlsma JW,Boers M,Saag KG,et al.Glucocorticoids in the treatment of early and late Rheumatoid Arthritis.Ann Rheum Dis,2003,62(11)：1033-1037.
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[9] 穆荣,栗占国.糖皮质激素在类风湿关节炎治疗中的应用.中华全科医师杂志,2005,4(3)：143-145.
[10] Buttgerreit F,da Silva JA,Boers M,et al.Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens：current questions and tentative answers in rheumatology.Ann Rheum Dis,2002,61(8)：718-722.
[11] van Everdingen AA,Siewertsz Van Reesema DR,Jacobs JW,et al.Low-dose glucocorticoids in early rheumatoid arthritis：discordant effects on bone mineral density and fractures Clin Exp Rheumatol,2003,21(2)：155-160., 百拇医药(徐胜前 徐建华 王 芬 刘 爽)
1.2 分组 按照从未使用过糖皮质激素与使用过糖皮质激素将53例RA患者分为非激素组和激素组，其中非激素组25例，激素组28例，激素组使用的剂量为强的松(5~60)mg/d，平均剂量17 mg/d，使用时间为1个月~6年，平均时间1.59年。
1.3 方法 对所有53例RA患者进行临床指标的评价，包括血压、关节功能(4级)、X线分期(4期)、关节肿胀数和指数、关节压痛数和指数、双手握力、晨僵时间、患者评价(以0~10 cm目测标尺表示，0为很好，10为很差)和采用健康评价表(health assessment questionnaire，HAQ)平均积分对RA患者进行日常生活能力评估，详细记录激素使用时间和剂量以及改变病情抗风湿药物的使用情况。同时测定血沉、C反应蛋白、类风湿因子、胆固醇、甘油三脂、空腹血糖等，采用双能X线吸收法测定RA患者桡骨远端、腰椎、股骨区骨密度。
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1.4 统计学方法 数据以均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS 10.0软件处理。计量资料组间比较用t检验，计数资料比较用χ2检验，相关性研究采用相关系数r(等级相关系数为rs)表示。
2 结果
2.1 两组患者间基本情况比较 非激素组和激素组间患者在年龄(44.32±15.46 vs 49.86±16.73)、BMI(20.18±2.85 vs 21.98±4.76)、病程(2.77±3.43 vs 3.14±5.58)、性别构成(男∶女，4∶21 vs 4∶24)以及是否使用改变病情抗风湿药物(未使用：使用，21∶4 vs 19∶9)等基本情况比较显示，差异无统计学意义(P>0.05)。
2.2 两组患者间关节炎状况比较 以晨僵时间、双手平均握力、关节肿胀指数、关节压痛指数、HAQ积分、患者评价、血沉、C反应蛋白、类风湿因子等指标反映RA患者的关节炎状况，结果显示，激素组的关节肿胀指数、关节压痛指数、HAQ积分和患者评价4个指标较非激素组更差(P0.05)。参照中国人骨质疏松症推荐诊断标准[3]，非激素组骨质疏松的发生率为20.O%(5/25)明显低于激素组的46.4%(13/28)(χ2=4.113，P
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3 讨论
自从1948年GCs首次应用于RA的治疗以来已有50多年的历史，但GCs在RA中的应用一直是个有诸多不同认识的问题，尤其是GCs的使用剂量和疗程界定仍然有很多争论。近10多年来，越来越多的文献提示GC有减缓RA病情进展的作用，甚至比现有的改变病情药作用都强，小剂量应用，疗效同样可靠，且不良反应小。1995年，Kirwan[4]等报道长期应用小剂量(7.5 mg/d)泼尼松2年，并同时应用非甾体类抗炎药(95%的患者)和改变病情药(71%的患者)，以X线片作为评价指标，与安慰剂组比较显示：关节侵蚀的数目明显减少，延缓病变的进展，同时，患者的临床症状和体征在第1年内有明显改善。2002年美国风湿病学会修订的RA治疗指南认为[5]，小剂量的GCs(泼尼松[6]，GCs能迅速减轻RA患者的关节疼痛、肿胀，在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可给予短效GCs，其剂量依病情严重程度而调整。小剂量GCs(每日泼尼松10 mg或等效其他GCs)可缓解多数患者的症状，并作为改变病情抗风湿药起效前的“桥梁”作用，或非甾体抗炎药疗效不满意时的短期措施，必须纠正单用GCs治疗RA的倾向，用GCs时应同时服用改变病情抗风湿药。
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研究表明，低于7.5 mg/d的小剂量GCs即可影响基因转录发挥抗炎和免疫抑制作用[7]，甚至有文献认为，泼尼松3~5 mg/d即可控制RA活动[8]，在调查的53例RA患者中曾经在院外使用GCs者占52.83%(28/53)，介于美国的75%和欧洲的平均25%之间，与国内北京大学人民医院统计的41.5%相近[9]。这28例使用GCs的患者中虽然平均剂量为17 mg/d(按泼尼松计)，但GCs剂量在泼尼松10 mg/d以下者仅3例，10~30 mg/d者23例，还有2例剂量超过30 mg/d，可见服用GCs剂量在中等剂量[10]及以上者仍占绝大多数(为89.28%)。同时从服用改变病情抗风湿药物的患者比例来看，未服用GCs和服用GCs的RA患者中仅为16%和32.14%，平均不到30%(24.53%)。这些都是与国内外RA治疗指南的原则不相符合的，表明在RA临床实践中仍有绝大部分患者还没有得到规范化的改变病情抗风湿药物的治疗，而同时存在着GCs的不适当地使用。研究中激素组的RA患者关节肿胀指数、关节压痛指数、HAQ积分和患者评价较非激素组更差，以及激素组激素的累积剂量与关节压痛指数、HAQ积分、患者评价、关节功能分级、关节X线分期呈正相关的结果，均可能与RA患者使用GCs的剂量偏大及未能同时联合使用改变病情抗风湿药物治疗有关，无疑再次提醒单用GCs治疗RA并不能有良好的临床症状及关节放射学的改善。
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长期使用GCs后的不良反应一直是医务人员尤其是广大患者关注的问题，本研究结果显示其对血糖、血压及血脂没有太大的影响。在骨代谢方面，国外有文献认为[11]即便是小剂量GCs长期使用可影响骨形成，导致骨质疏松的发生率增加，此观点在本研究中有关激素与非激素组中骨质疏松的发生率的研究结果中得到验证，且进一步的分析发现2例使用GCs累积量最大的患者都有严重的骨质疏松，其中1例服用泼尼松15 mg/d共4年，共出现2次腰椎部位的压缩性骨折，另1例服用泼尼松15 mg/d共3年也出现1次腰椎的压缩性骨折。由此提醒在RA的治疗中即使是小剂量使用GCs，亦应早期进行相关骨质疏松的预防。
GCs在临床中的应用一直是一把“双刃剑”，其在RA中的应用同样是有“利”也有“弊”，本研究的初步结果再次验证了国内外关于RA诊治指南中的观点，小剂量、短疗程使用以减少GCs的累积剂量，同时避免单用GCs和尽早联合使用改变病情抗风湿药物是应当遵循的原则，此外在治疗的开始就应积极做好相关不良反应尤其是骨质疏松症的早期预防工作。当然GCs对RA患者治疗前后的临床疗效及关节放射学的对比研究等问题是本回顾性研究的缺陷之处，将有待于设计严谨的前瞻性双盲对照试验来进一步探讨。
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参考文献
[1] Saag KG,Criswell LA,Sems KM,et al.Low-dose corticosteroids in rheumatoid arthritis.A meta-analysis of their moderate-term effectiveness.Arthritis Rheum,1996,39(11)：1818-1825.
[2] Van Everdingen AA,Jacobs JW,Siewertsz Van Reesema DR,et al.Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis：clinical efficacy,disease-modifying properties,and side effects：a randomized,double-blind,placebo-controlled clinical trial.Ann Intern Med,2002,136(1)：1-12.
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[3] 徐胜前,邵宜波,徐建华.类风湿性关节炎患者骨密度变化的临床研究.临床内科杂志,2004,21(11)：763-765.
[4] Kirwan JR.The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis.The arthritis and rheumatism council low-dose glucocorticoid study group.N Engl J Med,1995,333(3)：142-146.
[5] American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines.Guidelines for the management of rheumatoid arthritis：2002 Update.Arthritis Rheum,2002,46(2)：328-346.
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[6] 中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊治指南(草案).中华风湿病学杂志,2003,7(4)：250-254.
[7] De Bosscher K,Vanden Berghe W,Haegeman G.The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-kappaB or activator protein-1：molecular mechanisms for gene repression.Endocr Rev,2003,24(4)：488-522.
[8] Bijlsma JW,Boers M,Saag KG,et al.Glucocorticoids in the treatment of early and late Rheumatoid Arthritis.Ann Rheum Dis,2003,62(11)：1033-1037.
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[9] 穆荣,栗占国.糖皮质激素在类风湿关节炎治疗中的应用.中华全科医师杂志,2005,4(3)：143-145.
[10] Buttgerreit F,da Silva JA,Boers M,et al.Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens：current questions and tentative answers in rheumatology.Ann Rheum Dis,2002,61(8)：718-722.
[11] van Everdingen AA,Siewertsz Van Reesema DR,Jacobs JW,et al.Low-dose glucocorticoids in early rheumatoid arthritis：discordant effects on bone mineral density and fractures Clin Exp Rheumatol,2003,21(2)：155-160., 百拇医药(徐胜前 徐建华 王 芬 刘 爽)