法舒地尔与丁咯地尔治疗急性脑梗死的临床研究(1)
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【摘要】 目的 应用临床病例对照试验评价Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔治疗脑梗死的临床疗效和安全性，探讨新型扩血管药法舒地尔治疗脑梗死的效果。方法 选择符合标准的病例165例，随机分为法舒地尔治疗组105例，丁咯地尔治疗组60例，观察评价两组患者的现效率、有效率、神经功能改善及病残程度的恢复情况等，并观察其不良反应。结果 法舒地尔及丁咯地尔治疗3周后神经功能均有显著改善(P分别[1-2]，近年的研究显示，Rho激酶在缺血性神经系统疾病的病理过程中起了关键作用，应用Rho激酶抑制剂对急性缺血性脑损害具有显著的神经保护和治疗作用[3-4]。本研究选择Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔与α受体拮抗剂盐酸丁咯地尔进行配对研究，观察其对急性脑梗死发病后1周内进行治疗的临床效果。
1 资料与方法
1.1 所有病例均符合以下标准 ①年龄40~65岁；②发病后3 h内入院并开始接受盐酸法舒地尔或盐酸丁咯地尔治疗；③诊断除根据症状、体征外，全部病例均经头颅CT或MR检查证实。排除标准：①头颅CT或MR扫描显示大面积脑梗死或伴有出血；②有意识障碍；③有严重心、肺、肝、肾或代谢疾病史；④妊娠；⑤收缩压低于90 mm Hg；⑥不能坚持治疗或因药物不良反应中断治疗的患者。
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1.2 一般资料 选取本院2006年6月至2007年12月治疗的急性脑梗死患者并且符合条件者165例随机分入盐酸法舒地尔治疗组105例(第一组)及盐酸丁咯地尔治疗2组60例(第二组)，进行组间对照研究，两组患者的基本情况有均衡性，其中伴发疾病积分与既往史积分标准按照伴发一种疾病(如糖尿病、冠心病、高血压等)计1分； 神经功能缺损积分以改良的爱丁堡与斯堪的纳维亚卒中量表计分，见表1。
1.3 方法 患者确诊后，立即开始治疗。给药方法：法舒地尔治疗组应用盐酸法舒地尔注射液(天津红日制药有限公司生产)60 mg静脉滴注，2次/d；丁咯地尔治疗组给与盐酸丁咯地尔注射液100 mg(步复迈)静脉滴注，1次/d。疗程均为21 d，常规使用拜阿司匹林0.1 g，1次/d。必要时允许合并应用其他辅助治疗药，如低分子右旋糖酐、甘露醇等，禁用奥扎格雷、依达拉奉、尿激酶及组织蛋白溶酶原激活剂溶栓治疗。
1.4 观察指标 进行临床神经功能缺损程度评分及病残程度积分，并在治疗前后检测血、尿常规、肾功、肝功、血糖、血脂及血液流变学检查，观察用药期间有无不良反应。
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1.5 疗效评定标准 根据1986年全国第二次脑血管病学术会议通过的标准，即改良的爱丁堡与斯堪的纳维亚研究组标准对3周疗程结束时临床神经功能缺损积分增减，并参考生活能力状态的改变，将疗效分为：基本痊愈：神经功能缺损评分减少90%~100%，病残程度达0级；显著进步：神经功能缺损评分减少21分以上，病残程度达1~3级；进步：神经功能缺损评分减少8~20分；无变化：神经功能缺损评分减少或增多不足8分；恶化：神经功能缺损评分增加9分或以上。
1.6 统计学方法 疗效评定采用秩和检验，计量资料采用t检验。
2 结果
2.1 法舒地尔及丁咯地尔治疗3周后两组神经功能均有显著改善(P分别0.05]。血、尿常规、肝功、肾功、血糖、血脂、血压等观察项目及指标，两组患者治疗前后均未见明显改变。
2.3 不良反应 两组均无严重不良反应，丁咯地尔治疗组观察到头昏5例，头痛4例，心慌7例，在减慢滴注速度后基本消失。法舒地尔治疗组观察到头昏12例，头痛17例，面部潮红6例，在减慢滴注速度后所有头昏、16例头痛、6例面部潮红基本消失，1例头痛患者临时给予平痛新对症处理后消失，2 d后不再出现。两组患者无因不良反应而停药或改变治疗方案，均未影响治疗。
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3 讨论
Rho属于Ras小分子单聚体GTPase超家族，人体内包含3个成员：RhoA、RhoB、RhoC。Rho激酶属于丝/苏氨酸蛋白激酶，是Rho的主要效应底物，包含两种异构体Rho激酶Ⅰ和Rho激酶Ⅱ，研究表明，Rho激酶在多种病因(包括缺血、炎症、肿瘤、外伤和变性等)作用下被过度激活，参与多种病理损害途径。Rho/Rho激酶通路的主要病理作用是灭活肌球蛋白轻链磷酸酶导致血管痉挛，并可促进炎性因子分泌，参与炎性因子损害过程，促进细胞凋亡；在神经系统，Rho激酶在缺血性神经损伤病理过程中起重要作用，并可抑制神经再生，使神经突触崩解[5]。
本研究显示，发病后1周内应用Rho激酶抑制剂盐酸法舒地尔和α受体拮抗剂丁咯地尔均可显著改善急性脑梗死患者的神经功能，但盐酸法舒地尔显著优于盐酸丁咯地尔，对于发病后3周后的临床效果，盐酸法舒地尔效果也显著优于盐酸丁咯地尔，与盐酸丁咯地尔比较，盐酸法舒地尔可明显降低恶化患者的数量。
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盐酸法舒地尔与盐酸丁咯地尔治疗急性脑梗死产生疗效差异的原因，可能源于下列几种机制：①虽然Rho激酶抑制剂与α受体拮抗剂相似，都可扩张血管增加侧枝循环，法舒地尔通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性，丁咯地尔则通过拮抗血管平滑肌α受体使血管扩张，但法舒地尔尚可有效舒张粥样硬化斑块狭窄部位，并降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑内盗血作用[6-7];②Rho激酶抑制剂可制动炎性细胞，拮抗炎性因子分泌，阻断炎性因子作用，起抗炎作用。在急性脑梗死后6~12 h缺血区即开始出现中性白细胞聚集，持续6~9 d或更长一段时间，这种中性白细胞的聚集与脑组织损伤的严重程度及神经功能恶化密切相关[8]。Rho激酶抑制剂对中性白细胞、单核细胞及巨噬细胞的聚集、变形、移动、浸润和吞噬具有直接抑制作用，该作用强于常规剂量的甲基强的松龙[9-10];③Rho激酶抑制剂具有神经保护及抗凋亡作用[3-4]。Rho激酶抑制剂可增加NADPH的形成，拮抗氧自由基，同时抑制细胞骨架蛋白的降解，起抗凋亡作用;④Rho激酶抑制剂可促进神经再生。脑缺血核心及半暗带区，均存在大量的神经再生抑制因子，这些因子通过激活Rho激酶，抑制神经再生，因此Rho激酶抑制剂对改善缺血后早期神经结局及促进恢复期神经功能的康复有十分重要的作用;⑤Rho激酶抑制剂可增加内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表达，促进一氧化氮生成[4]。法舒地尔通过抑制Rho激酶，可以增加eNOS的表达，促进NO的生成，发挥对组织损伤的保护作用;⑥Rho激酶抑制剂可抑制细胞增殖，减轻器官重构[11]。近年来的研究提示，Rho/Rho激酶通路参与了对细胞增殖和器官重构的调控。因此法舒地尔通过抑制Rho激酶可以有效抑制细胞增殖，减轻细胞重构。, http://www.100md.com(宋 军 王颖翠)