膀胱癌组织中hnRNP K及Hugk-1的表达及临床意义(2)
2 结果
2.1 Hugl-1在膀胱癌组织中的表达与TCCB临床分期及病理特征的关系 所有正常膀胱组织均有显著的Hugl-1阳性染色,68例TCCB组织中Hugl-1蛋白阳性表达25例，阳性率为36.76%，所有阳性信号大多定位于细胞膜，极少数定位于细胞浆，细胞核无表达。膀胱癌I级与III级、II级与III级间相比，Hugl-1阳性表达率的差异有统计学意义(P0.05)；膀胱癌T1和T2期Hugl-1阳性表达率的差异无统计学意义P>0.05)，其余各组相比均具有统计学意义(P
2.2 hnRNP K蛋白在膀胱癌组织中的表达与TCCB临床分期及病理特征的关系 正常膀胱组织中hnRNP K阳性表达率为28.95%(11/38)。TCCB组织中 hnRNP K的阳性率为58.82%(40/68)。hnRNP K阳性信号主要分布于肿瘤细胞核及细胞浆内。另TCCB转移组及未转移组hnRNP K阳性表达率及阳性强度无显著性差异(P>0.05)。经相关分析结果显示，hnRNP K蛋白表达的强度与膀胱癌病理分级、临床分期呈正相关关系，即 hnRNP K随肿瘤细胞病理分级、临床分期的增高呈增高趋势，见表1。
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2.3 膀胱癌组织中Hugl-1蛋白和hnRNP K表达强度的相关性 统计学分析结果显示，TCCB组织中Hugl-1蛋白和hnRNP K表达强度呈明显负相关，即Hugl-1蛋白表达愈强，hnRNP K表达就愈弱，反之亦然，见表2。
3 讨论
3.1 膀胱癌中Hugl-1表达与膀胱癌的关系 膀胱癌的发生过程十分复杂，与多种癌基因和抑癌基因的参与和调控有关。Hugl-1是果蝇抑癌基因LgI在人类的同源基因，位于17号染色体(17p11.2-12)上的基因，近来的分子学研究显示这一区域可能存在神经外胚层肿瘤相关基因[1，2]。在果蝇中LgI起着抑癌基因的作用，如果LgI缺失,可导致蛋白功能丧失，原有的组织结构紊乱，以至消失，表现出恶性肿瘤的特征。更进一步的研究还显示LgI及Hugl-1和肿瘤的转移也密切相关，当将LgI缺失的增生果蝇组织接种到成虫果蝇体内，此组织会不停的增生并发生广泛的转移[3，4]。另外，还有研究显示LgI同源蛋白可以在膜上调节高尔基体后的囊泡运输的方向，从而调节细胞极性[5]。LgI或Hugl-1基因缺失，细胞失去细胞极性，不能维持非对称性分裂，没有细胞周期，导致细胞处于未分化状态过度增生[6]。细胞极性的丧失与癌症发生相关。
, 百拇医药
目前，有关膀胱癌Hugl-1蛋白表达的研究较少，国内未见文献报道。我们采用免疫组化方法检测膀胱癌组织中Hugl-1蛋白染色大多定位于细胞膜，极少数定位于细胞浆，细胞核无表达。本组38例正常膀胱组织中Hugl-1全部呈阳性表达，而68例膀胱癌组织中Hugl-1蛋白阳性表达25例，阳性率为36.7%。说明在膀胱癌组织Hugl-1蛋白阴性表达率较高，提示膀胱癌中存在Hugl-1基因的突变或缺失等致其表达减少的可能；另有结果显示，膀胱癌组织中Hugl-1蛋白表达与病理分级、临床分期呈负相关，随肿瘤细胞病理分级、临床分期的增高呈下降趋势，提示在膀胱癌发生及发展过程中，Hugl-1基因的失活及其表达丢失可能起着重要作用；且膀胱癌转移组的Hugl-1阳性表达率较未转移组显著降低，提示其可能参与了膀胱癌的转移过程，与先前的研究结果一致[3-4]。但其与膀胱癌的关系仍有待更多的研究加以证实。
3.2 膀胱癌中hnRNP K表达与膀胱癌的关系 核内不均匀核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein,hnRNP)是存在于细胞核中的一类RNA结合蛋白，是由30多种组成不固定的蛋白质小分子构成的复合体。这些hnRNP蛋白连结pre-mRNAs被认为在转录调节，premRNAs剪接，mRNA输出，降解等多种生物过程中担当重要角色[7]。
, 百拇医药
hnRNP K是hnRNP家族中的特异成员[8]，与其他的hnRNP蛋白有不同的结构特征，是一种多功能蛋白，具有RNA和DNA连结位点，能在胞浆和胞核中起作用并参与很多细胞进程，除具有其它hnRNP的功能如mRNA的剪接和mRNA向胞浆的运输外，还包括调节DAN的转录及RNA的加工和RNA的翻译[9]，从面参与细胞功能调节。并参与细胞周期及细胞调亡的调节，同时在信号转导中发挥着作用[10]。本实验通过免疫组化方法发现实验组中的hnRNP K表达明显高于对照组(P<0.05)，且随着膀胱癌临床分期及病理分级的增高而表达增高，提示hnRNP K可能与膀胱癌细胞的异常克隆增殖有关，对促进膀胱癌的发生发展有密切的关系。既往的许多研究也己证实在淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞或组织中发现有hnRNP K高水平的表达，并己有在部分肿瘤中对其分子途径进行研究的报道。
3.3 膀胱癌组织中hnRNP K与Hugl-1关系 本文实验结果相关性分析表明膀胱癌组织中的Hugl-1表达强度与hnRNP K蛋白的表达水平呈明显负相关，Hugl-1蛋白表达愈强，hnRNP K表达愈弱，反之亦然。提示在膀胱癌发生中，可能由于Hugl-1蛋白表达降低或缺失，不能有效抑制由致癌因子异常激活的hnRNP K，或者为后者异常激活后抑制了Hugl-1蛋白的表达，使膀胱细胞异常增殖和恶性转化，甚至发生转移。但有关膀胱癌发病机制中hnRNP K与Hugl-1关系，仍有待进一步研究证实。
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参考文献
[1] Scheurlen WG,Seranski P,Mincheva A,et al.High-resolution deletion mapping of chromosome arm 17p in childhood primitive neuroectodermal tumors reveals a common chromosomal disruption within the Smith-Magenis region,an unstable region in chromosome band 17p11.2.Genes Chromosomes Cancer,1997,18(1):50-58.
[2] Schimanski CC,Schmitz G,Kashyap A,et al.Reduced expression of Hugl-1,the human homologue of Drosophila tumour suppressor gene lgl,contributes to progression of colorectal cancer.Oncogene,2005,24(19):3100-3109., http://www.100md.com(詹 敏 谢炳柱 唐加步 陈凌武)
2.1 Hugl-1在膀胱癌组织中的表达与TCCB临床分期及病理特征的关系 所有正常膀胱组织均有显著的Hugl-1阳性染色,68例TCCB组织中Hugl-1蛋白阳性表达25例，阳性率为36.76%，所有阳性信号大多定位于细胞膜，极少数定位于细胞浆，细胞核无表达。膀胱癌I级与III级、II级与III级间相比，Hugl-1阳性表达率的差异有统计学意义(P0.05)；膀胱癌T1和T2期Hugl-1阳性表达率的差异无统计学意义P>0.05)，其余各组相比均具有统计学意义(P
2.2 hnRNP K蛋白在膀胱癌组织中的表达与TCCB临床分期及病理特征的关系 正常膀胱组织中hnRNP K阳性表达率为28.95%(11/38)。TCCB组织中 hnRNP K的阳性率为58.82%(40/68)。hnRNP K阳性信号主要分布于肿瘤细胞核及细胞浆内。另TCCB转移组及未转移组hnRNP K阳性表达率及阳性强度无显著性差异(P>0.05)。经相关分析结果显示，hnRNP K蛋白表达的强度与膀胱癌病理分级、临床分期呈正相关关系，即 hnRNP K随肿瘤细胞病理分级、临床分期的增高呈增高趋势，见表1。
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2.3 膀胱癌组织中Hugl-1蛋白和hnRNP K表达强度的相关性 统计学分析结果显示，TCCB组织中Hugl-1蛋白和hnRNP K表达强度呈明显负相关，即Hugl-1蛋白表达愈强，hnRNP K表达就愈弱，反之亦然，见表2。
3 讨论
3.1 膀胱癌中Hugl-1表达与膀胱癌的关系 膀胱癌的发生过程十分复杂，与多种癌基因和抑癌基因的参与和调控有关。Hugl-1是果蝇抑癌基因LgI在人类的同源基因，位于17号染色体(17p11.2-12)上的基因，近来的分子学研究显示这一区域可能存在神经外胚层肿瘤相关基因[1，2]。在果蝇中LgI起着抑癌基因的作用，如果LgI缺失,可导致蛋白功能丧失，原有的组织结构紊乱，以至消失，表现出恶性肿瘤的特征。更进一步的研究还显示LgI及Hugl-1和肿瘤的转移也密切相关，当将LgI缺失的增生果蝇组织接种到成虫果蝇体内，此组织会不停的增生并发生广泛的转移[3，4]。另外，还有研究显示LgI同源蛋白可以在膜上调节高尔基体后的囊泡运输的方向，从而调节细胞极性[5]。LgI或Hugl-1基因缺失，细胞失去细胞极性，不能维持非对称性分裂，没有细胞周期，导致细胞处于未分化状态过度增生[6]。细胞极性的丧失与癌症发生相关。
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目前，有关膀胱癌Hugl-1蛋白表达的研究较少，国内未见文献报道。我们采用免疫组化方法检测膀胱癌组织中Hugl-1蛋白染色大多定位于细胞膜，极少数定位于细胞浆，细胞核无表达。本组38例正常膀胱组织中Hugl-1全部呈阳性表达，而68例膀胱癌组织中Hugl-1蛋白阳性表达25例，阳性率为36.7%。说明在膀胱癌组织Hugl-1蛋白阴性表达率较高，提示膀胱癌中存在Hugl-1基因的突变或缺失等致其表达减少的可能；另有结果显示，膀胱癌组织中Hugl-1蛋白表达与病理分级、临床分期呈负相关，随肿瘤细胞病理分级、临床分期的增高呈下降趋势，提示在膀胱癌发生及发展过程中，Hugl-1基因的失活及其表达丢失可能起着重要作用；且膀胱癌转移组的Hugl-1阳性表达率较未转移组显著降低，提示其可能参与了膀胱癌的转移过程，与先前的研究结果一致[3-4]。但其与膀胱癌的关系仍有待更多的研究加以证实。
3.2 膀胱癌中hnRNP K表达与膀胱癌的关系 核内不均匀核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein,hnRNP)是存在于细胞核中的一类RNA结合蛋白，是由30多种组成不固定的蛋白质小分子构成的复合体。这些hnRNP蛋白连结pre-mRNAs被认为在转录调节，premRNAs剪接，mRNA输出，降解等多种生物过程中担当重要角色[7]。
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hnRNP K是hnRNP家族中的特异成员[8]，与其他的hnRNP蛋白有不同的结构特征，是一种多功能蛋白，具有RNA和DNA连结位点，能在胞浆和胞核中起作用并参与很多细胞进程，除具有其它hnRNP的功能如mRNA的剪接和mRNA向胞浆的运输外，还包括调节DAN的转录及RNA的加工和RNA的翻译[9]，从面参与细胞功能调节。并参与细胞周期及细胞调亡的调节，同时在信号转导中发挥着作用[10]。本实验通过免疫组化方法发现实验组中的hnRNP K表达明显高于对照组(P<0.05)，且随着膀胱癌临床分期及病理分级的增高而表达增高，提示hnRNP K可能与膀胱癌细胞的异常克隆增殖有关，对促进膀胱癌的发生发展有密切的关系。既往的许多研究也己证实在淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞或组织中发现有hnRNP K高水平的表达，并己有在部分肿瘤中对其分子途径进行研究的报道。
3.3 膀胱癌组织中hnRNP K与Hugl-1关系 本文实验结果相关性分析表明膀胱癌组织中的Hugl-1表达强度与hnRNP K蛋白的表达水平呈明显负相关，Hugl-1蛋白表达愈强，hnRNP K表达愈弱，反之亦然。提示在膀胱癌发生中，可能由于Hugl-1蛋白表达降低或缺失，不能有效抑制由致癌因子异常激活的hnRNP K，或者为后者异常激活后抑制了Hugl-1蛋白的表达，使膀胱细胞异常增殖和恶性转化，甚至发生转移。但有关膀胱癌发病机制中hnRNP K与Hugl-1关系，仍有待进一步研究证实。
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参考文献
[1] Scheurlen WG,Seranski P,Mincheva A,et al.High-resolution deletion mapping of chromosome arm 17p in childhood primitive neuroectodermal tumors reveals a common chromosomal disruption within the Smith-Magenis region,an unstable region in chromosome band 17p11.2.Genes Chromosomes Cancer,1997,18(1):50-58.
[2] Schimanski CC,Schmitz G,Kashyap A,et al.Reduced expression of Hugl-1,the human homologue of Drosophila tumour suppressor gene lgl,contributes to progression of colorectal cancer.Oncogene,2005,24(19):3100-3109., http://www.100md.com(詹 敏 谢炳柱 唐加步 陈凌武)