支气管哮喘治疗的新进展(1)
【摘要】 近年来，支气管哮喘发病率不断提高，已逐渐成为许多国家和地区的主要呼吸系统疾病,影响着成千上万患者的生活质量。随着对哮喘发病机制的不断深入研究,哮喘的治疗也有了很大的进展和突破，国内外新的治疗手段和技术不断涌出，极大地促进了支气管哮喘的临床治疗。
【关键词】支气管哮喘；治疗；进展
支气管哮喘是常见的慢性呼吸道疾病之一,经过规范化的治疗,绝大多数患者的哮喘症状可以得到良好控制。但是哮喘是一种异质性的疾病,部分患者对常规哮喘治疗反应欠佳。随着对哮喘发病机制的深入了解,新的哮喘治疗理念和方法不断成熟，哮喘防治新型药物的不断开发和涌现,也使得哮喘的治疗能够有改善与突破,在此对这些治疗方法的研究及应用的进展情况进行一下阐述。
1 吸入糖皮质激素(ICS)在哮喘治疗中的应用
哮喘属于一种慢性炎症的气道重塑性疾病。研究表明,ICS是控制气道炎症最有效的药物，它可以调控靶细胞转
, 百拇医药
录，抑制多种炎性细胞活化和炎症因子的生成和释放，减少微血管的渗漏，提高β受体的敏感性，进而预防气道重塑，在哮喘治疗中的地位逐渐得到肯定，成为哮喘治疗的基础[1]。
Sobande等的研究表明，ICS在加大剂量的时候其疗效并非显著增加，相反地还会使其不良反应显著表现出来，只有颗粒较小而在肺中存积较多的ICS可以显著降低大气道和外周肺组织的黏膜下嗜酸粒细胞浸润[2]。Dahl应用环索奈德(Ciclesonide)治疗哮喘的研究发现，环索奈德气雾剂颗粒微小，肺内沉积率可高达50%，而血浆中游离态[3]。
2 传统药物在哮喘临床治疗过程中的新认识
2.1 抗白三烯(LTs)药物在哮喘治疗中的作用 白三烯是一种强有力的炎症介质，在哮喘发病机制中起重要作用，而且其合成和释放不受糖皮质激素抑制。Bisgaard的研究显示，白三烯受体调节剂(LTRA)如扎鲁司特(Zafirlukast)，孟鲁司特(Montelukast)等是一种强效的选择性的白三烯受体拮抗剂，能有效预防和抑制LTs所导致的血管通透性增加、气道黏膜下嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛等反应,能够缓解症状并改善肺功能，从而减少恶化。此外，LTRA还可以减少中重度哮喘患者ICS的用量,提高哮喘的控制率[4]。白三烯合成阻断剂主要是5-脂氧合酶抑制剂,它可以减少LTs的生成,从而改善哮喘患者气道炎症、水肿、支气管平滑肌收缩及黏液高分泌，能够明显改善肺功能,减少哮喘症状发作[5]。
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2.2 β2 受体激动剂在哮喘治疗中的地位安全性的重新评价
β2受体激动剂通过对气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2受体的作用，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等、缓解哮喘症状。但有研究表明，单独使用β2 受体激动剂进行规范治疗后，哮喘症状反而加重且有肺功能下降；其机制可能是β2 受体激动剂会引起β2 受体功能下调，气道反应性增加。接受大剂量β2 受体激动剂进行长期治疗的病例,无论是临床症状、病情恶化率、治疗失败率均明显增高,并可出现心动过速、肌肉震颤等不良反应[6]。因此，从目前的研究进展来看，长效β2 受体激动剂也并非安全，其使用的安全性同样应当受到关注。
3 细胞因子调节剂在哮喘治疗中的研究与应用
哮喘是由多种细胞及其细胞因子参与的气道慢性、复杂的炎症性疾病，以气道炎症、黏液分泌增加和气道高反应性为特点，并可导致反复发作性的喘息、胸闷、咳嗽和气促等症状的发生。细胞因子与免疫反应和炎性细胞浸润等有关，在哮喘的发生和进展中发挥着重要的调节作用。目前已研究出有多种可能的途径可抑制这些特殊的细胞因子，如抗IL-9、抗IL-4、抗IL-13、抗IL-10、抗IL-5等[7]。
, 百拇医药
长期的临床研究表明，对有严重疾病的哮喘，非肽类的IL-5受体拮抗剂将是一个有吸引力的选择，它可以选择性地阻止IL-5与人外周血嗜酸粒细胞上的受体IL-5R结合,并从基因水平上抑制IL-5转录,这将成为治疗哮喘的一个新的策略[8]。
4 哮喘的基因治疗
基因治疗是指运用DNA重组技术设法修复或调节细胞中有缺陷基因，使细胞恢复正常功能，以达到治疗疾病的目的。目前对于哮喘基因方面的治疗还处于探索阶段，但随着研究的不断深入，此种治疗技术将对哮喘的治疗起着重要的意义。哮喘的基因治疗主要包括基因置换、基因修正、基因修饰、基因灭活等方法。
Hogan等用IL-12基因转染小鼠气道黏膜，发现Th2细胞因子明显受抑制，气道反应性明显降低[9]。Wirghton等研究表明，内皮细胞转染上I-KB基因后，脂多糖刺激所致内皮细胞激活明显受抑制，VCAM-1、IL-1、IL-6、IL-8等的合成明显减少，表明了其治疗哮喘的作用[10]。
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5 支气管热成型(Bronchial Thermoplasty)治疗
支气管热成型疗法(BT)就是应用通过射频消融技术将支气管镜导入控温的探头,通过加温减少气道平滑肌的量以改善哮喘的症状的一种新兴治疗技术。Miller等在一项前瞻性研究中首次将BT用于哮喘患者，结果显示接受治疗的8例患者对BT操作过程耐受良好，无临床不良反应[11]。Laviolette等的研究表明对于中重度持续性哮喘患者,BT 的介入治疗比单纯应用吸入皮质激素联合长效β2 受体激动剂能够达到更好的哮喘控制,而在停用长效β2 受体激动剂、单独吸入皮质激素后,仍能维持哮喘的控制[12]。近几年这种治疗技术快速发展，这种技术的引入，将有可能打破哮喘治疗中传统的单独用药物控制的局面。
6 展望
哮喘治疗的新药物和新技术的不断发展，为哮喘的临床治疗带来了曙光，极大的促进了临床对于哮喘症状的改善和治愈;另一方面，也对哮喘的临床治疗也提出了新的要求：在积极缓解治疗的同时，应根据病情严重程度制定长期治疗方案，以控制症状，改善肺功能及预防发作；在哮喘恶化时升级治疗，在哮喘得到控制后降级治疗；力求以最小的经济代价达到GINA提出的哮喘控制标准。
, 百拇医药
参考文献
[1] Gulliver T,Morton R,Eid N.Inhaled corticosteroids in children with asthma:pharmacologic determinants of safety and efficacy and other clinical considerations.Paediatr Drugs，2007，9(3):185-194.
[2] Sobande PO,Kercsmar CM.Inhaled corticosteroids in asthma management.Respir Care，2008,53(5):625-634.
[3] Dahl R.Ciclesonide for the treatment of asthma.Ther Clin Risk Manag，2006，2(1):25-38., 百拇医药(司津歌 姜雪霏 刘佳丽)
【关键词】支气管哮喘；治疗；进展
支气管哮喘是常见的慢性呼吸道疾病之一,经过规范化的治疗,绝大多数患者的哮喘症状可以得到良好控制。但是哮喘是一种异质性的疾病,部分患者对常规哮喘治疗反应欠佳。随着对哮喘发病机制的深入了解,新的哮喘治疗理念和方法不断成熟，哮喘防治新型药物的不断开发和涌现,也使得哮喘的治疗能够有改善与突破,在此对这些治疗方法的研究及应用的进展情况进行一下阐述。
1 吸入糖皮质激素(ICS)在哮喘治疗中的应用
哮喘属于一种慢性炎症的气道重塑性疾病。研究表明,ICS是控制气道炎症最有效的药物，它可以调控靶细胞转
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录，抑制多种炎性细胞活化和炎症因子的生成和释放，减少微血管的渗漏，提高β受体的敏感性，进而预防气道重塑，在哮喘治疗中的地位逐渐得到肯定，成为哮喘治疗的基础[1]。
Sobande等的研究表明，ICS在加大剂量的时候其疗效并非显著增加，相反地还会使其不良反应显著表现出来，只有颗粒较小而在肺中存积较多的ICS可以显著降低大气道和外周肺组织的黏膜下嗜酸粒细胞浸润[2]。Dahl应用环索奈德(Ciclesonide)治疗哮喘的研究发现，环索奈德气雾剂颗粒微小，肺内沉积率可高达50%，而血浆中游离态[3]。
2 传统药物在哮喘临床治疗过程中的新认识
2.1 抗白三烯(LTs)药物在哮喘治疗中的作用 白三烯是一种强有力的炎症介质，在哮喘发病机制中起重要作用，而且其合成和释放不受糖皮质激素抑制。Bisgaard的研究显示，白三烯受体调节剂(LTRA)如扎鲁司特(Zafirlukast)，孟鲁司特(Montelukast)等是一种强效的选择性的白三烯受体拮抗剂，能有效预防和抑制LTs所导致的血管通透性增加、气道黏膜下嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛等反应,能够缓解症状并改善肺功能，从而减少恶化。此外，LTRA还可以减少中重度哮喘患者ICS的用量,提高哮喘的控制率[4]。白三烯合成阻断剂主要是5-脂氧合酶抑制剂,它可以减少LTs的生成,从而改善哮喘患者气道炎症、水肿、支气管平滑肌收缩及黏液高分泌，能够明显改善肺功能,减少哮喘症状发作[5]。
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2.2 β2 受体激动剂在哮喘治疗中的地位安全性的重新评价
β2受体激动剂通过对气道平滑肌和肥大细胞等细胞膜表面的β2受体的作用，舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒和介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等、缓解哮喘症状。但有研究表明，单独使用β2 受体激动剂进行规范治疗后，哮喘症状反而加重且有肺功能下降；其机制可能是β2 受体激动剂会引起β2 受体功能下调，气道反应性增加。接受大剂量β2 受体激动剂进行长期治疗的病例,无论是临床症状、病情恶化率、治疗失败率均明显增高,并可出现心动过速、肌肉震颤等不良反应[6]。因此，从目前的研究进展来看，长效β2 受体激动剂也并非安全，其使用的安全性同样应当受到关注。
3 细胞因子调节剂在哮喘治疗中的研究与应用
哮喘是由多种细胞及其细胞因子参与的气道慢性、复杂的炎症性疾病，以气道炎症、黏液分泌增加和气道高反应性为特点，并可导致反复发作性的喘息、胸闷、咳嗽和气促等症状的发生。细胞因子与免疫反应和炎性细胞浸润等有关，在哮喘的发生和进展中发挥着重要的调节作用。目前已研究出有多种可能的途径可抑制这些特殊的细胞因子，如抗IL-9、抗IL-4、抗IL-13、抗IL-10、抗IL-5等[7]。
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长期的临床研究表明，对有严重疾病的哮喘，非肽类的IL-5受体拮抗剂将是一个有吸引力的选择，它可以选择性地阻止IL-5与人外周血嗜酸粒细胞上的受体IL-5R结合,并从基因水平上抑制IL-5转录,这将成为治疗哮喘的一个新的策略[8]。
4 哮喘的基因治疗
基因治疗是指运用DNA重组技术设法修复或调节细胞中有缺陷基因，使细胞恢复正常功能，以达到治疗疾病的目的。目前对于哮喘基因方面的治疗还处于探索阶段，但随着研究的不断深入，此种治疗技术将对哮喘的治疗起着重要的意义。哮喘的基因治疗主要包括基因置换、基因修正、基因修饰、基因灭活等方法。
Hogan等用IL-12基因转染小鼠气道黏膜，发现Th2细胞因子明显受抑制，气道反应性明显降低[9]。Wirghton等研究表明，内皮细胞转染上I-KB基因后，脂多糖刺激所致内皮细胞激活明显受抑制，VCAM-1、IL-1、IL-6、IL-8等的合成明显减少，表明了其治疗哮喘的作用[10]。
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5 支气管热成型(Bronchial Thermoplasty)治疗
支气管热成型疗法(BT)就是应用通过射频消融技术将支气管镜导入控温的探头,通过加温减少气道平滑肌的量以改善哮喘的症状的一种新兴治疗技术。Miller等在一项前瞻性研究中首次将BT用于哮喘患者，结果显示接受治疗的8例患者对BT操作过程耐受良好，无临床不良反应[11]。Laviolette等的研究表明对于中重度持续性哮喘患者,BT 的介入治疗比单纯应用吸入皮质激素联合长效β2 受体激动剂能够达到更好的哮喘控制,而在停用长效β2 受体激动剂、单独吸入皮质激素后,仍能维持哮喘的控制[12]。近几年这种治疗技术快速发展，这种技术的引入，将有可能打破哮喘治疗中传统的单独用药物控制的局面。
6 展望
哮喘治疗的新药物和新技术的不断发展，为哮喘的临床治疗带来了曙光，极大的促进了临床对于哮喘症状的改善和治愈;另一方面，也对哮喘的临床治疗也提出了新的要求：在积极缓解治疗的同时，应根据病情严重程度制定长期治疗方案，以控制症状，改善肺功能及预防发作；在哮喘恶化时升级治疗，在哮喘得到控制后降级治疗；力求以最小的经济代价达到GINA提出的哮喘控制标准。
, 百拇医药
参考文献
[1] Gulliver T,Morton R,Eid N.Inhaled corticosteroids in children with asthma:pharmacologic determinants of safety and efficacy and other clinical considerations.Paediatr Drugs，2007，9(3):185-194.
[2] Sobande PO,Kercsmar CM.Inhaled corticosteroids in asthma management.Respir Care，2008,53(5):625-634.
[3] Dahl R.Ciclesonide for the treatment of asthma.Ther Clin Risk Manag，2006，2(1):25-38., 百拇医药(司津歌 姜雪霏 刘佳丽)