获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症7例临床分析
维生素K依赖性凝血因子包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白C、蛋白S,维生素K缺乏使得这些凝血因子的谷氨酸不能γ- 羧基化, 从而成为异常的不能参与凝血反应的因子，临床表现为凝血障碍,称维生素K依赖性凝血因子缺乏症，属于获得性凝血因子异常。成人维生素K依赖性凝血因子缺乏症是临床上不明原因出血的病因之一,极易漏诊误诊。本院近3年来诊治成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症7例,经维生素K1及输注血浆治疗均痊愈。为提高诊断治疗水平,现对其临床特点及实验室检查回顾分析如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 7例患者为2004年1 月至2007 年10 月本院门诊及住院患者, 其中男2例, 女5例,年龄23～66岁。4例曾于当地医院给予新鲜冰冻血浆和/或维生素K短期治疗( 3～10 d) 后出血停止、凝血障碍纠正, 但停药后病情反复, 再次出现出血症状和实验室指标异常。患者中2例为农民，3例为家庭妇女，1例城市工作人员，1例退休人员，全部患者病因不明。诊断标准:临床出血表现; 血小板正常；凝血检查异常( PT 延长为主, APTT 也延长);维生素K1治疗有效;无凝血因子缺乏家族史。
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1.2 临床表现 以多部位出血为主要表现,常见出血部位依次为口鼻黏膜出血3例、肉眼无痛性血尿4例、皮肤瘀斑1例、耳出血1例、月经量多3例。
1.3 实验室检查 就诊时患者血小板计数均正常，肝功能正常，凝血酶原时间(PT)、国际正常化比率(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)明显延长, 凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)活性在正常参考值范围内, Ⅷ因子活性正常，Ⅸ因子活性明显减低。
1.4 治疗与结果 明确诊断后，应用维生素K1制剂每天10～60 mg，严重出血者输注新鲜冰冻血浆，对症及支持治疗。对于停药易复发者延长治疗时间，视出血情况及凝血检查情况逐渐减少维生素K1用量。其中5例患者使用维生素K1在8周以上，1例患者使用维生素K1长达16周。治疗后，患者PT、APTT及Ⅸ因子活性均恢复正常，7例患者均痊愈。
2 讨论
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维生素K依赖性凝血因子缺乏症常见病因有 ①摄入减少; ②吸收不良综合征;③胆道阻塞; ④合成障碍; ⑤口服抗凝剂及大量抗生素; ⑥蛋白质丧失综合征。本症是临床上不明原因出血的病因之一,以深部肌肉及关节腔甚至内脏、颅内出血为首发症状,来势凶险,极易漏诊误诊。实验室检查以凝血异常为突出表现，特点是PT、APTT延长，TT正常，3P、纤维蛋白原、出血时间正常，本组患者符合此特点。本症的出血症状与其它出血性疾病相似，因其血小板数正常，所以易与血小板疾病区别。从家族遗传史及临床表现、实验室检查也可与遗传性凝血因子缺乏症及弥散性血管内凝血相鉴别。
维生素K在体内交换率很快,每小时约交换全身贮藏池的40 % ,在血循环内的生物半存期呈双相,相应为25 min和190 min[1] 。维生素K应用时，一般认为天然的维生素K1、K2药物作用较大，不良作用较小；而人工合成的维生素K3、K4药物作用较小，不良作用较大。应注意维生素K剂量过大易导致溶血反应[2]。治疗维生素K依赖性凝血因子缺乏症时，维生素K使用剂量上视病情轻重给予5～150 mg/d。
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成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症临床不多见,病因多为香豆素类药物过量或鼠药中毒[3，4]。本组所有7例患者病因均不明，均无肝胆肠道疾病，也无近期服用抗凝药及抗生素类药物；4例曾于当地医院给予新鲜冰冻血浆和/或维生素K短期治疗( 3～10 d) 后出血停止、凝血障碍纠正, 但停药后病情反复, 再次出现出血症状和实验室指标异常,这些现象与香豆素类药物的作用相似，特别是第二代香豆素类抗凝血杀鼠剂如大隆、溴敌隆等。香豆素类药物主要是通过抑制环氧化物还原酶, 使得维生素K 的还原受抑, 干扰维生素K 参与谷氨酸γ- 羧基化形成γ- 羧基谷氨酸, 从而使维生素K 依赖性凝血因子的活性降低[5]。第二代香豆素类抗凝血杀鼠剂如大隆、溴敌隆等抗凝作用远强于华法林,脂溶性高,分布容积大,体内半衰期长,有报道显示其抗凝作用可持续51 d～13月[6，7]，甚至血清中检测不到溴敌隆之后, 其抗凝作用仍能持续很久。有报道显示从家鼠粪便中可检测到溴敌隆,这提醒人们注意鼠药中毒不仅可以是直接口服, 也可能是通过粪-口途径[8]。所以，对于不明原因的维生素K依赖性凝血因子缺乏症特别是易复发的患者，应警惕二代香豆素类抗凝血剂中毒可能。对于这些患者，需使用维生素K及监测凝血功能长达1～4个月之久[9，10]，才能使病情得到完全控制。
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参考文献
[1] 江明性.新编实用药物学. 科学技术出版社,2000:757-758.
[2] 罗绍凯，洪文德，李娟.临床血液病学.科学出版社，2003，549-550.
[3] 王迎，杨仁池，薛艳萍，等.获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的临床分析.天津医药， 2006；34(2)：120-121 .
[4] 王浩，郭丽英，李罡灿，等.获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症21例临床分析.齐齐哈尔医学院学报， 2007，28(11)：1287-1288.
[5] André C, Guyon C, Thomassin M, et al. Association mechanism between a series of rodenticide and humic acid: a frontal analysis to support the biological data. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2005, 820(1): 9-14.
, 百拇医药
[6] Sarin S, Mukhtar H, Mirza MA. Prolonged coagulopathy related to superwarfarin overdose. Ann Intern Med, 2005, 142(2): 156-157.
[7] Spahr JE, Maul JS, Rodgers GM. Superwarfarin poisoning: a report of two cases and review of the literature. Am J Hematol， 2007， 82: 656-660.
[8] Watts RG,Castleberry RP,Sadowski JA.Accidental poisoning with a superwarfarin compound (brodifacoum) in a child. Pediatrics, 2000,105(2):402- 404.
[9] Huic M, Francetic I, Barkan I, et al . Acquired coagulopathy due to anticoagulant rodenticide poisoning. Croat Med J，2002，43:615-7.
[10] Litovitz TL, Klein-Schwartz W, Dyer KS. 1997 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med.1998，16:443-97., 百拇医药(芮红兵 林珺芳 薜 原 卓光生)
1 临床资料
1.1 一般资料 7例患者为2004年1 月至2007 年10 月本院门诊及住院患者, 其中男2例, 女5例,年龄23～66岁。4例曾于当地医院给予新鲜冰冻血浆和/或维生素K短期治疗( 3～10 d) 后出血停止、凝血障碍纠正, 但停药后病情反复, 再次出现出血症状和实验室指标异常。患者中2例为农民，3例为家庭妇女，1例城市工作人员，1例退休人员，全部患者病因不明。诊断标准:临床出血表现; 血小板正常；凝血检查异常( PT 延长为主, APTT 也延长);维生素K1治疗有效;无凝血因子缺乏家族史。
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1.2 临床表现 以多部位出血为主要表现,常见出血部位依次为口鼻黏膜出血3例、肉眼无痛性血尿4例、皮肤瘀斑1例、耳出血1例、月经量多3例。
1.3 实验室检查 就诊时患者血小板计数均正常，肝功能正常，凝血酶原时间(PT)、国际正常化比率(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)明显延长, 凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)、抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)活性在正常参考值范围内, Ⅷ因子活性正常，Ⅸ因子活性明显减低。
1.4 治疗与结果 明确诊断后，应用维生素K1制剂每天10～60 mg，严重出血者输注新鲜冰冻血浆，对症及支持治疗。对于停药易复发者延长治疗时间，视出血情况及凝血检查情况逐渐减少维生素K1用量。其中5例患者使用维生素K1在8周以上，1例患者使用维生素K1长达16周。治疗后，患者PT、APTT及Ⅸ因子活性均恢复正常，7例患者均痊愈。
2 讨论
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维生素K依赖性凝血因子缺乏症常见病因有 ①摄入减少; ②吸收不良综合征;③胆道阻塞; ④合成障碍; ⑤口服抗凝剂及大量抗生素; ⑥蛋白质丧失综合征。本症是临床上不明原因出血的病因之一,以深部肌肉及关节腔甚至内脏、颅内出血为首发症状,来势凶险,极易漏诊误诊。实验室检查以凝血异常为突出表现，特点是PT、APTT延长，TT正常，3P、纤维蛋白原、出血时间正常，本组患者符合此特点。本症的出血症状与其它出血性疾病相似，因其血小板数正常，所以易与血小板疾病区别。从家族遗传史及临床表现、实验室检查也可与遗传性凝血因子缺乏症及弥散性血管内凝血相鉴别。
维生素K在体内交换率很快,每小时约交换全身贮藏池的40 % ,在血循环内的生物半存期呈双相,相应为25 min和190 min[1] 。维生素K应用时，一般认为天然的维生素K1、K2药物作用较大，不良作用较小；而人工合成的维生素K3、K4药物作用较小，不良作用较大。应注意维生素K剂量过大易导致溶血反应[2]。治疗维生素K依赖性凝血因子缺乏症时，维生素K使用剂量上视病情轻重给予5～150 mg/d。
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成人获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症临床不多见,病因多为香豆素类药物过量或鼠药中毒[3，4]。本组所有7例患者病因均不明，均无肝胆肠道疾病，也无近期服用抗凝药及抗生素类药物；4例曾于当地医院给予新鲜冰冻血浆和/或维生素K短期治疗( 3～10 d) 后出血停止、凝血障碍纠正, 但停药后病情反复, 再次出现出血症状和实验室指标异常,这些现象与香豆素类药物的作用相似，特别是第二代香豆素类抗凝血杀鼠剂如大隆、溴敌隆等。香豆素类药物主要是通过抑制环氧化物还原酶, 使得维生素K 的还原受抑, 干扰维生素K 参与谷氨酸γ- 羧基化形成γ- 羧基谷氨酸, 从而使维生素K 依赖性凝血因子的活性降低[5]。第二代香豆素类抗凝血杀鼠剂如大隆、溴敌隆等抗凝作用远强于华法林,脂溶性高,分布容积大,体内半衰期长,有报道显示其抗凝作用可持续51 d～13月[6，7]，甚至血清中检测不到溴敌隆之后, 其抗凝作用仍能持续很久。有报道显示从家鼠粪便中可检测到溴敌隆,这提醒人们注意鼠药中毒不仅可以是直接口服, 也可能是通过粪-口途径[8]。所以，对于不明原因的维生素K依赖性凝血因子缺乏症特别是易复发的患者，应警惕二代香豆素类抗凝血剂中毒可能。对于这些患者，需使用维生素K及监测凝血功能长达1～4个月之久[9，10]，才能使病情得到完全控制。
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参考文献
[1] 江明性.新编实用药物学. 科学技术出版社,2000:757-758.
[2] 罗绍凯，洪文德，李娟.临床血液病学.科学出版社，2003，549-550.
[3] 王迎，杨仁池，薛艳萍，等.获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的临床分析.天津医药， 2006；34(2)：120-121 .
[4] 王浩，郭丽英，李罡灿，等.获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症21例临床分析.齐齐哈尔医学院学报， 2007，28(11)：1287-1288.
[5] André C, Guyon C, Thomassin M, et al. Association mechanism between a series of rodenticide and humic acid: a frontal analysis to support the biological data. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2005, 820(1): 9-14.
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[6] Sarin S, Mukhtar H, Mirza MA. Prolonged coagulopathy related to superwarfarin overdose. Ann Intern Med, 2005, 142(2): 156-157.
[7] Spahr JE, Maul JS, Rodgers GM. Superwarfarin poisoning: a report of two cases and review of the literature. Am J Hematol， 2007， 82: 656-660.
[8] Watts RG,Castleberry RP,Sadowski JA.Accidental poisoning with a superwarfarin compound (brodifacoum) in a child. Pediatrics, 2000,105(2):402- 404.
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