靶向给药系统的研究进展(3)
5.2 纳米粒 纳米粒(nanoparticles，NP)是纳米尺度范围大小的固态胶体微粒，包括纳米脂质体、纳米球、固体脂质纳米粒、纳米囊等。纳米粒作为胶态药物载体有许多独特的优点，已成为国内外医药学的重要研究方向。1976年Birrenbach[12]等首次提出纳米粒的概念和制备方法，1979年Couvrcur等首次制备了体内可以生物降解的纳米粒，为纳米粒在医药领域的应用和发展带来了希望。纳米粒具有缓释性、稳定性、安全及靶向性好的优点，在靶向给药的应用中具有独特的优势和潜在的应用价值。用于运载药物的纳米粒子，通常是一些高分子化合物，能与药物交联吸附并携带其通过各种细胞膜，但通过机制尚不十分清楚[13]。
5.2.1 作为靶向给药系统纳米粒的载体材料 作为靶向给药系统的纳米粒，其制备材料可以是天然或人工合成的高分子材料。天然高分子材料分为蛋白类(白蛋白、明胶和植物蛋白)和多糖类(纤维素和淀粉及其衍生物 、海藻酸盐、壳多糖和脱乙酰壳多糖等)，如按来源则可分为动物来源和植物来源的高分子。多糖类天然高分子材料壳聚糖目前已经有研究者将其制作为纳米颗粒并包裹药物“多柔比星”(DOX)。共聚焦成像表明该粒子是通过内吞途径进入细胞内，并在细胞内释放DOX。蛋白质类高分子载体材料主要包括动物源蛋白如牛血清白蛋白、明胶等，是最早用于靶向给药系统载体材料的蛋白质[14]。蛋白类高分子均易于代谢，并能以相对非专一的形式包埋药物。因此，可用于生物降解纳米颗粒的制备。此外，蛋白分子中的大量功能团(氨基和羧基等)有利于将药物分子专属性地连接到纳米颗粒表面，并且适于制备缀合物，通过表面修饰连接适当配体以达到受体介导的主动靶向。
, 百拇医药
用于制备纳米粒的人工合成的高分子材料包括生物可降解的聚酯类如聚乳酸(PLA)，乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)，它们都是目前公认的良好的可降解生物相容性材料，其作为纳米给药载体材料的研究较多，主要作为控释骨架，具有骨架和缓释的双重作用[15] 。交链聚酯如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA，主要是聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)，聚原酸酯以及聚酐也用于纳米靶向给药系统的制备，而非降解型的聚苯乙烯、聚酰胺、聚甲基丙烯酸酯等也有研究报道。
5.2.2 纳米粒作为靶向给药系统存在的问题 目前，人工合成的高分子材料和天然高分子材料作为制备纳米靶向给药系统载体材料，两类材料各有利弊。它们作为新型给药系统的载体材料的产业化仍需要进一步的研究与开发[16]。天然高分子材料具有毒性低，生物相容性好的优点，但同时也有成分复杂，批间差异较大，纯化困难等缺点。人工合成的高分子材料纯度高，性能容易控制，可选择性强，但存在溶剂残留和未知毒性，生物相容性较天然高分子差的缺点[14]。所以对不同材料开发应该系统深入，这样才更能为靶向给药新剂型的临床应用奠定基础[16]。
, 百拇医药
6 靶向给药系统的前景
靶向给药系统是一种新的药物制剂类型的一种较为理想的给药方式。利用靶向给药系统的特性，可以较为精确的控制药物释放到特定的组织、器官或细胞，延长药物的传递过程，长时间的保持靶区的药物浓度，具有毒性小，生物利用度高等优点。随着靶向给药系统理论研究的不断深入，制剂工艺的不断提高以及相关学科领域的发展，今后，利用靶向给药系统作为靶向治疗，将是一些疑难疾病特别是肿瘤治疗的主流。但在靶向给药系统的研发过程中，也遇到了一些需要解决的问题：一是靶向给药系统的稳定性，特别是通过静脉注射给药靶向制剂在血液中的稳定性；二是要继续探究靶向给药系统颗粒大小与表面性质对于靶向给药系统靶向性的影响；三是需要继续发展新的靶向给药系统的载体材料，使其具有更好的生物相容性，生物可降解性以及更好的缓释速度。四是要继续探寻靶向给药系统在体内的药物动力学规律，为靶向给药系统的理论发展奠定进一步的基础。相信随着研究的不断深入，以上问题将得到很好的解决，在生物化学，免疫学，细胞生物学，药理学，材料学等多学科的协同作用下，靶向给药系统将有进一步的发展。
, http://www.100md.com
参考文献
[1] Ogra Y，Curna T，Shanhid M，et al.Feasibility of targetdrug delivery to selective areas of the retina.Invest Ophthalmlvis Sci，1997,32(112):2351-2355.
[2] Lu B. Research development of targeting drug delivery system.China Pharmacist，1998,1: 1-17.
[3] Brusa P, Dosio F, Pacchioni D. Phamacokinetics of an antibody-ricin conjugate administered intraperitoneally to mice. J Pharm Sci，1994,83(4):514-519.
, 百拇医药
[4] Pino PM. Ultrastructural localization of locetin receptors on the bone marrow sinusoidal endothelium of the rat.Am Janat，1984,169:259.
[5] De Bruyn PPH， Michelson S, Becker RP. Nonrandom distribution of sialic acid over the cell surface of bristle coated endocytic vesicles of the sinusoidal endothelium cells. J Cell Biol，1978,78:379.
[6] Morell AG，Stockert RJ. Hepatic binding protein: the galactose-specific receptor of mammalian hepatocytes. Hepatol，1983,3:750-757.
, 百拇医药
[7] Brodesky FM. Monodonal antibodies as magic bullets. Pharm Res，1998,5:1-19.
[8] Chen QM. Research development of targeting drug delivery system. China Pharmacist，1999,8(10) :57-58.
[9]Mezei M, Gulasekharam V. Liposomes-a selective drug delivery system for the topical route of administration: I Lotion dosage form. Life Sci，1980,26:473.
[10] Park JW, Hong K, Kirpotin DB，et al. Anti-HER2 immunoliposomes: enhanced efficacy attributable to targeted delivery. Clinc Cancer Res， 2002,8(4):1172.
, http://www.100md.com
[11] Gijsens A, Derycke A, Missiaen L, et al. Targeting of the photocytotoxic compound AIPcS4 to hela cells by transferrin conjugated peg-liposomes. Int J Cancer， 2002,101(1):78.
[12] Birrenbach G, Speiser PP.Polymerized micelles and their use as adjuvants in immunology. J Pharm Sci，1976,65(12):1763-1766.
[13] Loekman RJ，Mumper MA，Khan. Nanoparticle technology for drug delivery across the bleed-brain barrier.Drug Dev Ind Pharm，2002, 28:1-13.
, http://www.100md.com
[14] Sundedand CJ，Steiert M，Talmadge JE.Targetednanoparticles for detecting and treating cancer.Drug Dev Res，2006,67:70-93.
[15] Liu J， Meisner D， Kwong E. A novel translymphatic drug delivery system：Implantable gelatin sponge impregnated with PLGA-paclitaxel microspheres.Biomaterials，2007,28: 3236-3244.
[16] Cao WJ, Chen J, Wang CG. Novel materials as vehicles for target drug delivery system. Journa of Clinical Rehabitative Tissue Engineering Research，2007,22:4380-4383., http://www.100md.com(詹晓勇 朱庆义)
5.2.1 作为靶向给药系统纳米粒的载体材料 作为靶向给药系统的纳米粒，其制备材料可以是天然或人工合成的高分子材料。天然高分子材料分为蛋白类(白蛋白、明胶和植物蛋白)和多糖类(纤维素和淀粉及其衍生物 、海藻酸盐、壳多糖和脱乙酰壳多糖等)，如按来源则可分为动物来源和植物来源的高分子。多糖类天然高分子材料壳聚糖目前已经有研究者将其制作为纳米颗粒并包裹药物“多柔比星”(DOX)。共聚焦成像表明该粒子是通过内吞途径进入细胞内，并在细胞内释放DOX。蛋白质类高分子载体材料主要包括动物源蛋白如牛血清白蛋白、明胶等，是最早用于靶向给药系统载体材料的蛋白质[14]。蛋白类高分子均易于代谢，并能以相对非专一的形式包埋药物。因此，可用于生物降解纳米颗粒的制备。此外，蛋白分子中的大量功能团(氨基和羧基等)有利于将药物分子专属性地连接到纳米颗粒表面，并且适于制备缀合物，通过表面修饰连接适当配体以达到受体介导的主动靶向。
, 百拇医药
用于制备纳米粒的人工合成的高分子材料包括生物可降解的聚酯类如聚乳酸(PLA)，乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)，它们都是目前公认的良好的可降解生物相容性材料，其作为纳米给药载体材料的研究较多，主要作为控释骨架，具有骨架和缓释的双重作用[15] 。交链聚酯如聚氰基丙烯酸烷酯(PACA，主要是聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)，聚原酸酯以及聚酐也用于纳米靶向给药系统的制备，而非降解型的聚苯乙烯、聚酰胺、聚甲基丙烯酸酯等也有研究报道。
5.2.2 纳米粒作为靶向给药系统存在的问题 目前，人工合成的高分子材料和天然高分子材料作为制备纳米靶向给药系统载体材料，两类材料各有利弊。它们作为新型给药系统的载体材料的产业化仍需要进一步的研究与开发[16]。天然高分子材料具有毒性低，生物相容性好的优点，但同时也有成分复杂，批间差异较大，纯化困难等缺点。人工合成的高分子材料纯度高，性能容易控制，可选择性强，但存在溶剂残留和未知毒性，生物相容性较天然高分子差的缺点[14]。所以对不同材料开发应该系统深入，这样才更能为靶向给药新剂型的临床应用奠定基础[16]。
, 百拇医药
6 靶向给药系统的前景
靶向给药系统是一种新的药物制剂类型的一种较为理想的给药方式。利用靶向给药系统的特性，可以较为精确的控制药物释放到特定的组织、器官或细胞，延长药物的传递过程，长时间的保持靶区的药物浓度，具有毒性小，生物利用度高等优点。随着靶向给药系统理论研究的不断深入，制剂工艺的不断提高以及相关学科领域的发展，今后，利用靶向给药系统作为靶向治疗，将是一些疑难疾病特别是肿瘤治疗的主流。但在靶向给药系统的研发过程中，也遇到了一些需要解决的问题：一是靶向给药系统的稳定性，特别是通过静脉注射给药靶向制剂在血液中的稳定性；二是要继续探究靶向给药系统颗粒大小与表面性质对于靶向给药系统靶向性的影响；三是需要继续发展新的靶向给药系统的载体材料，使其具有更好的生物相容性，生物可降解性以及更好的缓释速度。四是要继续探寻靶向给药系统在体内的药物动力学规律，为靶向给药系统的理论发展奠定进一步的基础。相信随着研究的不断深入，以上问题将得到很好的解决，在生物化学，免疫学，细胞生物学，药理学，材料学等多学科的协同作用下，靶向给药系统将有进一步的发展。
, http://www.100md.com
参考文献
[1] Ogra Y，Curna T，Shanhid M，et al.Feasibility of targetdrug delivery to selective areas of the retina.Invest Ophthalmlvis Sci，1997,32(112):2351-2355.
[2] Lu B. Research development of targeting drug delivery system.China Pharmacist，1998,1: 1-17.
[3] Brusa P, Dosio F, Pacchioni D. Phamacokinetics of an antibody-ricin conjugate administered intraperitoneally to mice. J Pharm Sci，1994,83(4):514-519.
, 百拇医药
[4] Pino PM. Ultrastructural localization of locetin receptors on the bone marrow sinusoidal endothelium of the rat.Am Janat，1984,169:259.
[5] De Bruyn PPH， Michelson S, Becker RP. Nonrandom distribution of sialic acid over the cell surface of bristle coated endocytic vesicles of the sinusoidal endothelium cells. J Cell Biol，1978,78:379.
[6] Morell AG，Stockert RJ. Hepatic binding protein: the galactose-specific receptor of mammalian hepatocytes. Hepatol，1983,3:750-757.
, 百拇医药
[7] Brodesky FM. Monodonal antibodies as magic bullets. Pharm Res，1998,5:1-19.
[8] Chen QM. Research development of targeting drug delivery system. China Pharmacist，1999,8(10) :57-58.
[9]Mezei M, Gulasekharam V. Liposomes-a selective drug delivery system for the topical route of administration: I Lotion dosage form. Life Sci，1980,26:473.
[10] Park JW, Hong K, Kirpotin DB，et al. Anti-HER2 immunoliposomes: enhanced efficacy attributable to targeted delivery. Clinc Cancer Res， 2002,8(4):1172.
, http://www.100md.com
[11] Gijsens A, Derycke A, Missiaen L, et al. Targeting of the photocytotoxic compound AIPcS4 to hela cells by transferrin conjugated peg-liposomes. Int J Cancer， 2002,101(1):78.
[12] Birrenbach G, Speiser PP.Polymerized micelles and their use as adjuvants in immunology. J Pharm Sci，1976,65(12):1763-1766.
[13] Loekman RJ，Mumper MA，Khan. Nanoparticle technology for drug delivery across the bleed-brain barrier.Drug Dev Ind Pharm，2002, 28:1-13.
, http://www.100md.com
[14] Sundedand CJ，Steiert M，Talmadge JE.Targetednanoparticles for detecting and treating cancer.Drug Dev Res，2006,67:70-93.
[15] Liu J， Meisner D， Kwong E. A novel translymphatic drug delivery system：Implantable gelatin sponge impregnated with PLGA-paclitaxel microspheres.Biomaterials，2007,28: 3236-3244.
[16] Cao WJ, Chen J, Wang CG. Novel materials as vehicles for target drug delivery system. Journa of Clinical Rehabitative Tissue Engineering Research，2007,22:4380-4383., http://www.100md.com(詹晓勇 朱庆义)