儿童丙戊酸血药浓度监测的临床意义
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【摘要】 目的 通过分析丙戊酸血药浓度监测结果，为临床合理安全应用本药提供参考。方法 采用荧光偏振免疫法监测343例服用丙戊酸的患者血药浓度，分析、评价血药浓度监测结果与临床疗效的关联性。结果 本药治疗指数小，安全度较低，其不良反应的个体差异大。结论 儿童癫痫患者应重视血药浓度监测，并结合其他因素调整用药方案，以达到安全、有效、合理应用本药。
【关键词】 丙戊酸； 抗癫痫药；血药浓度监测
在癫痫(EP)发作的治疗中，抗EP药有特殊的作用。随着神经学和临床药理学的进展及抗EP药物治疗监测技术的应用，使儿童EP发作的控制率由60年代的50%提高到80%以上，但由于EP的复杂性与抗EP药物的特殊性，造成约20%的EP患者不能很好的控制发作，使部分患者变成难治性EP，甚至发生严重的毒副反应，抗EP药需要维持一定的血药浓度范围方能保持稳定的疗效。因此，通过监测丙戊酸血药浓度，使给药剂量个体化十分必要。笔者对中山大学附属第一医院2006年1月至2007年12月343例儿童丙戊酸血药浓度监测结果分析如下。
1 资料与方法
1.1 病例来源 中山大学附属第一医院临床药学室2006年1月至2007年11月丙戊酸血药浓度监测的患者，均为确诊为EP且长期服药，共343例。其中住院患者185例，门诊患者158例，年龄段为6个月～12岁。其中6个月～7岁165例，7~12岁178例。男199例，女144例。
1.2 血药浓度测定方法
均采用荧光偏振免疫分析仪(FPIA)法测定患者血清中的药物浓度。每次测定均作质控，定期作标准曲线。
1.3 仪器和试剂
TDX荧光偏振免疫分析仪(型号：LR30170)、丙戊酸钠(VAP)试剂盒、质控盒均为美国ABBOTT公司生产。
1.4 采血时间与方法
若监测目的是了解血药浓度、疗效、患儿服药情况等，则在血药浓度达稳态(约5～6个半衰期)，即VAP给药3 d后，清晨空腹采血，测其谷浓度。若怀疑患儿服药中毒应在出现中毒症状时采血，测其峰浓度。急救时应及时采血。准确记录患儿服药和采血时间，血样置于抗凝剂的干燥试管中，立即送检，避免溶血。
2 结果
2.1 VAP有效血药浓度范围是50～100 ug/ml。
2.2 343例儿童丙戊酸血药浓度监测结果(见表1)。
3 讨论
3.1 由表1可见，约1/3患者的血药浓度不在有效血药浓度范围之内。医生通过监测患者血药浓度，结合神经系统症状、认知功能、影像学检查(脑电图、脑CT、MRZ等)选择药物及调整给药方案，控制EP发作。
3.2 在丙戊酸血药浓度监测的343例中，其中联合用药135例，占总比例数的35.1%，其中63例在有效血药浓度范围内，占联用比例的46.67%，由比例可见，联合用药的患者中，半数以上疗效不佳，测得血药浓度未在有效范围内。苯妥英钠(DPH)、卡马西平(CBZ)为较强的肝药酶诱导剂，使与其联合的药物在肝脏代谢增加，血药浓度下降。而VPA为肝药酶抑制剂，使合用药物肝脏代谢减弱t1/2延长，AUC, Cmax升高，清除率下降，血药浓度升高。据文献报道：VAP与CBZ联用，VAP达到有效血药浓度百分率为12.50%[1]。两者都达到有效血药浓度的的百分率为14.70%。VAP与CBZ联用时CBZ通过酶诱导作用加速VAP的代谢，使VAP的t1/2缩短、分布容积增加，血药浓度降低，而VAP减慢CBZ的10，11-环氧化代谢，使CBZ的浓度升高。抗EP药物之间相互作用较为复杂，药物联用对其抗EP疗效有一定影响，应监测血药浓度，调整用药。
3.3 在343例监测的患者中，相当一部分患者的血药浓度值与所期望的疗效不相符，在达到有效浓度范围内的222例中，有39例临床症状未能控制，占17.56%，高于或低于有效血药浓度范围的122例中，有23例临床症状控制良好，占18.85%。有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础上，对大部分人而言是有效且能耐受的范围，但对于少数人而言，由于药物敏感性差异，病情轻重不同，有效浓度不一定在该范围内。VAP的有效血药浓度个体差异较大，50%患者的有效血药浓度范围为50～150 ug/ml，20%患者为25～50 ug/ml,10%患者为0～10 ug/ml [2]。有效血药浓度范围存在较大的个体差异，因此，该范围只能作参考指标而不能视为治疗的目标。临床上应全面分析掌握患者的剂量方案、用药史，以及重要的实验数据(如肝、肾功能指标，血清肌酐浓度，胆红素值等血、尿、生化常规检查结果)，结合血药浓度监测结果合理制订给药方案。
3.4 年龄对VAP的清除率影响明显，姜德春[3]等用群体动力学方法分析了影响儿童癫痫患者VAP清除率的因素，结果表明年龄对VAP清除率影响显著。EP儿童患者由于对VAP的肾清除率、肝消除作用的减低，服药顺从性差，应特别注意用药特点，从小剂量开始，仔细调整剂量，同时注意与其它药物间的相互作用；注意药物代谢随儿童发育的成熟程度而不同，新生儿期药物的清除率最低，出生后6个月内明显增高，到幼儿期达最高值，以后逐渐下降，到青春期达到成人值[4]。治疗药物浓度监测在儿童EP患者中显得尤为重要，可使儿童EP患者的用药更加安全、有效、经济，患者的用药依从性提高，全面提高了儿童EP患者的合理用药水平。
参 考 文 献
[1] 张敬军，俞列云，瞿治平等.丙戊酸钠与苯妥英钠或卡马西平相互作用的血药浓度观察. 中国医院药学杂志，1995，15(2)：539
[2] 李金恒. 临床治疗药物监测的方法和应用.人民卫生出版社,2003:42.
[3] JIANG De-chun, WANG Li. Population pharmacokinetic model of valproate and predietion of valproate serum concentrations in children with epilepsy. Acta Pharmacol Sin, 2004;25:1576- 1583.
[4] 李家泰. 临床药理学.人民卫生出版社，1998，1223., http://www.100md.com(何小敏 容颖慈 黄伟侨)