铂类化疗药物对神经系统的影响
【摘要】 了解顺铂和草酸铂在对癌症患者长期治疗中产生毒副作用的侧重点不同，其目的有助于预防严重神经毒性的发生及减轻已产生的神经毒性，提高患者用药的依从性。
【关键词】铂类化疗药；神经毒性
目前临床应用的铂类抗肿瘤化疗药在杀伤肿瘤细胞的同时，会产生不同程度的神经毒性，从而严重影响患者的生活质量。本文主要从外周神经毒性和中枢神经毒性对顺铂和草酸铂的侧重点作一比较。
1 顺铂
1.1 外周神经系统方面 主要致感觉神经传导速度下降,而运动神经传导速度不受影响,其所致外周神经毒性呈剂量依赖性,一般在接受顺铂累积剂量超过300 mg/m2后,患者开始出现症状,包括感觉异常、麻木、味觉消失、腱反射消失、肌肉痉挛、步态不稳、手足笨拙、振动觉、精细触觉和本体感觉敏感度下降等。目前顺铂神经毒性的产生机制尚不清楚。初步研究显示铂类衍生物难于穿透血脑屏障,而背根神经节缺乏神经屏障,故顺铂易于在背根神经节中蓄积而在有屏障保护的大脑和脊髓中可蓄积。顺铂蓄积于背根神经(DRG)造成胞体、胞核及核仁的皱缩,引起外周神经的病变。
顺铂耳毒性主要表现为耳鸣、耳聋及头昏，严重者可有不可逆的高频听力丧失。当其累积量达到100 mg以上,即可发现听力损害，听力损失多在4 000~8 000 Hz的高频区,儿童受损较重；大剂量、多药联合、多次化疗、同时接受脑部放疗者听力下降更为严重,听力损失逐渐向低频区发展。顺铂耳毒性可逆剂量为1~2 mg/kg,若用量再增加,听阈改变较难恢复。有实验显示顺铂被主动转运入内耳,药物在内耳的浓度不断升高,导致细胞水肿,细胞间隙压缩或闭合,造成药物排泄缓慢,在内耳中蓄积引起耳毒性[1]。也有学者认为使用顺铂后使鼓阶外淋巴液中的K+、Na+浓度发生紊乱,从而引起外毛细胞的损伤,细胞功能丧失。有动物实验证实顺铂可抑制豚鼠耳蜗外毛细胞钙激活钾通道的活动,导致细胞膜离子通透性的改变,引起细胞损伤。
1.2 中枢神经系统方面 可引起视神经炎、暂时性失明、癫痫发作、头痛、活动时神经病加重。大剂量使用时可引起脑病，表现为精神错乱和癫痫，活动时加重。其症状与重金属中毒引起的神经损害相似[2]，可能与无机铂在神经的累积有关，且是不可逆的；脑病的发生也可能与DDP 引起的水电解质紊乱有关。合并长春新碱或鬼臼乙叉甙可使病情加重，这种神经病是可逆的，停药后数月神经症状可能恢复。
2 奥沙利铂
奥沙利铂的神经毒性分为两类:一是在给药后24~48 h发生的急性神经毒性,主要表现为四肢外周神经感觉障碍和麻木(85%~95%),急性咽喉感觉障碍导致呼吸吞咽困难(1%~2%);遇冷后症状加重是其特征性表现。急性毒性在奥沙利铂低剂量时即可发生，通常可以恢复，不需中断治疗；另一种是慢性的累积神经毒性,主要为四肢远端感觉异常和感觉迟钝,发生率高达93%且持续时间较长,甚至贯穿整个治疗周期。与急性神经毒性不同的是慢性神经毒性在低温时症状不会加重。奥沙利铂的神经毒性特征为剂量限制性毒性，呈剂量相关性、蓄积性和可逆性。有报道草酸铂可诱发癫痫发作，采用卡马西平0.1 g，3次/d，有效预防了癫痫发作及神经毒性的发生。
奥沙利铂神经毒性产生机制主要是累及A类有髓传入神经纤维细胞膜表面的电压门控性Na+通道。由于草酸铂延缓了电压门控性Na+通道的失活,导致Na+内流增加,致使复合动作电位的振幅增加、时间延长,尤其是其不应期时间延长,并且使复极后的膜静息电位与阈电位之间的距离缩小,从而表现为周围神经的高敏感性及高兴奋性。慢性神经毒性的发生机制有可能是感觉神经元胞体核仁内核糖体核糖核酸的合成受到了抑制，导致蛋白质合成受抑制，致使感觉神经元细胞器的异常形态变化及相应的功能受损伤。与其作用机制相关,草酸铂的抗肿瘤机制是其在体内与DNA链结合,形成链内与链间的联合,导致DNA合成与复制障碍。但DRG内的感觉神经元属于有丝分裂后期细胞,不进行DNA复制,因此其慢性神经毒性机制与影响DNA合成关系不密切,而是有可能抑制了感觉神经元胞体核仁内核糖体核糖核酸的合成,导致蛋白质合成受抑制,致使感觉神经元细胞器的异常形态变化及相应的功能损伤[3]。
目前抗癌药的神经毒性的机理尚未明确，对已报道的不良反应，尽量采取有效的预防措施以减少不良反应的发生；对于已表现出来的严重不良反应需及时减量或停药，对症处理；轻微症状可严密监测继续治疗以保证疗效。
参考文献
[1] 杨秀荣，谷京城.顺铂耳毒性的机制及防治的研究概况.锦州医学院学报，2006,27(2)：46-47.
[2] 李宇清,梅开勇,杜志强,等.肿瘤化疗神经毒性及其治疗的临床研究.国际医药卫生导报，2006，12(15)：14-17.
[3] McKeageMJ,Hsu T,Screnci D,et al.Nucleolar damage correlates with neurotoxicity induced by different platinum drugs.Br J Cancer,2001,85(8):1219-1225., 百拇医药(袁 冰)
【关键词】铂类化疗药；神经毒性
目前临床应用的铂类抗肿瘤化疗药在杀伤肿瘤细胞的同时，会产生不同程度的神经毒性，从而严重影响患者的生活质量。本文主要从外周神经毒性和中枢神经毒性对顺铂和草酸铂的侧重点作一比较。
1 顺铂
1.1 外周神经系统方面 主要致感觉神经传导速度下降,而运动神经传导速度不受影响,其所致外周神经毒性呈剂量依赖性,一般在接受顺铂累积剂量超过300 mg/m2后,患者开始出现症状,包括感觉异常、麻木、味觉消失、腱反射消失、肌肉痉挛、步态不稳、手足笨拙、振动觉、精细触觉和本体感觉敏感度下降等。目前顺铂神经毒性的产生机制尚不清楚。初步研究显示铂类衍生物难于穿透血脑屏障,而背根神经节缺乏神经屏障,故顺铂易于在背根神经节中蓄积而在有屏障保护的大脑和脊髓中可蓄积。顺铂蓄积于背根神经(DRG)造成胞体、胞核及核仁的皱缩,引起外周神经的病变。
顺铂耳毒性主要表现为耳鸣、耳聋及头昏，严重者可有不可逆的高频听力丧失。当其累积量达到100 mg以上,即可发现听力损害，听力损失多在4 000~8 000 Hz的高频区,儿童受损较重；大剂量、多药联合、多次化疗、同时接受脑部放疗者听力下降更为严重,听力损失逐渐向低频区发展。顺铂耳毒性可逆剂量为1~2 mg/kg,若用量再增加,听阈改变较难恢复。有实验显示顺铂被主动转运入内耳,药物在内耳的浓度不断升高,导致细胞水肿,细胞间隙压缩或闭合,造成药物排泄缓慢,在内耳中蓄积引起耳毒性[1]。也有学者认为使用顺铂后使鼓阶外淋巴液中的K+、Na+浓度发生紊乱,从而引起外毛细胞的损伤,细胞功能丧失。有动物实验证实顺铂可抑制豚鼠耳蜗外毛细胞钙激活钾通道的活动,导致细胞膜离子通透性的改变,引起细胞损伤。
1.2 中枢神经系统方面 可引起视神经炎、暂时性失明、癫痫发作、头痛、活动时神经病加重。大剂量使用时可引起脑病，表现为精神错乱和癫痫，活动时加重。其症状与重金属中毒引起的神经损害相似[2]，可能与无机铂在神经的累积有关，且是不可逆的；脑病的发生也可能与DDP 引起的水电解质紊乱有关。合并长春新碱或鬼臼乙叉甙可使病情加重，这种神经病是可逆的，停药后数月神经症状可能恢复。
2 奥沙利铂
奥沙利铂的神经毒性分为两类:一是在给药后24~48 h发生的急性神经毒性,主要表现为四肢外周神经感觉障碍和麻木(85%~95%),急性咽喉感觉障碍导致呼吸吞咽困难(1%~2%);遇冷后症状加重是其特征性表现。急性毒性在奥沙利铂低剂量时即可发生，通常可以恢复，不需中断治疗；另一种是慢性的累积神经毒性,主要为四肢远端感觉异常和感觉迟钝,发生率高达93%且持续时间较长,甚至贯穿整个治疗周期。与急性神经毒性不同的是慢性神经毒性在低温时症状不会加重。奥沙利铂的神经毒性特征为剂量限制性毒性，呈剂量相关性、蓄积性和可逆性。有报道草酸铂可诱发癫痫发作，采用卡马西平0.1 g，3次/d，有效预防了癫痫发作及神经毒性的发生。
奥沙利铂神经毒性产生机制主要是累及A类有髓传入神经纤维细胞膜表面的电压门控性Na+通道。由于草酸铂延缓了电压门控性Na+通道的失活,导致Na+内流增加,致使复合动作电位的振幅增加、时间延长,尤其是其不应期时间延长,并且使复极后的膜静息电位与阈电位之间的距离缩小,从而表现为周围神经的高敏感性及高兴奋性。慢性神经毒性的发生机制有可能是感觉神经元胞体核仁内核糖体核糖核酸的合成受到了抑制，导致蛋白质合成受抑制，致使感觉神经元细胞器的异常形态变化及相应的功能受损伤。与其作用机制相关,草酸铂的抗肿瘤机制是其在体内与DNA链结合,形成链内与链间的联合,导致DNA合成与复制障碍。但DRG内的感觉神经元属于有丝分裂后期细胞,不进行DNA复制,因此其慢性神经毒性机制与影响DNA合成关系不密切,而是有可能抑制了感觉神经元胞体核仁内核糖体核糖核酸的合成,导致蛋白质合成受抑制,致使感觉神经元细胞器的异常形态变化及相应的功能损伤[3]。
目前抗癌药的神经毒性的机理尚未明确，对已报道的不良反应，尽量采取有效的预防措施以减少不良反应的发生；对于已表现出来的严重不良反应需及时减量或停药，对症处理；轻微症状可严密监测继续治疗以保证疗效。
参考文献
[1] 杨秀荣，谷京城.顺铂耳毒性的机制及防治的研究概况.锦州医学院学报，2006,27(2)：46-47.
[2] 李宇清,梅开勇,杜志强,等.肿瘤化疗神经毒性及其治疗的临床研究.国际医药卫生导报，2006，12(15)：14-17.
[3] McKeageMJ,Hsu T,Screnci D,et al.Nucleolar damage correlates with neurotoxicity induced by different platinum drugs.Br J Cancer,2001,85(8):1219-1225., 百拇医药(袁 冰)