糖尿病肾病的治疗研究进展(1)
【摘要】 糖尿病肾病的治疗是综合的治疗过程。目前,临床上糖尿病肾病治疗主要包括早期诊断，理想的降血糖、降血压，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的应用，脂代谢异常的调节和低蛋白饮食等，当糖尿病肾病发展至终末期时血液透析和肾移植是主要的有效治疗手段。随着对糖尿病肾病发病机制研究的不断深入，新的治疗措施将不断浮现。本文简述了糖尿病肾病治疗的研究进展。
【关键词】糖尿病；糖尿病肾病；终末期肾病
Therapeutic study of diabetic nephropathy
CHEN Ming,LI Jun.YangFangdian Hospital of Beijing 100038,China
【Abstract】 Therapy for diabetic nephropathy is a general process.At present，the treatments for diabetic nephropathy mainly include early diagnosis，lowering blood sugar in ideal level，antihypertension，application of ACEI and ARB，regulation of lipid metabolic disorder，and low protein diets.Once this disease developed into advanced stage，the hematodialysis and renal transplantation is its main effective therapeutic methods.With the development of pathogenesis of diabetic nephropathy，new treatments will emerge.In this article，therapeuticstudy of diabetic nephropathy is introduced.
, 百拇医药
【Key words】Diabetesmellitus；Diabetic nephropathy；End-stage renal disease
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)始于糖尿病发病之初，也就是血糖达到糖尿病诊断标准后DN就开始了[1]。因此DN的治疗是早期、综合、终生的治疗过程。DN的发病机制较复杂，至今仍未完全明确，但普遍认为持续的高血糖引起的肾脏血流动力学改变、糖代谢异常伴蛋白质及脂肪代谢异常是DN病变的基础，众多细胞因子被激活是DN病变的直接机制，而以上各种机制中氧化应激是DN发病的共同机制[2]。在DN的治疗研究中，针对DN发病机制各个主要环节所做过的干预实验，如醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶C受体阻滞剂、针对导致DN发病的细胞因子阻滞剂等，虽然大多在动物实验中取得理想的效果，但在人类DN的验证中或结果不满意或副作用过大，大多未能实际应用[3]。因此在实际的临床DN治疗仍主要包括以下几个方面。
, 百拇医药
1 控制血糖
糖尿病早期表现为肾小球滤过率增高及肾脏增大，当血糖得到及时有效的控制时，这种改变可以恢复，此外控制高血糖可减少糖基化终末产物生成，减少糖基化终末产物对肾脏损害[4]。英国糖尿病前瞻性研究显示，强化治疗控制血糖可以明显减少糖尿病患者发生微量白蛋白尿和临床DN的危险[5]。最近研究显示，血糖控制与严格的血压控制一样能改善DN进程，提高患者生存率。血糖控制的标准目前推荐是：空腹血糖<6.0 mmol/L，餐后2 h血糖<8.0 mmol/L，糖化血红蛋白<6.2%。但过于严格的血糖控制将增加低血糖的发生危险，尤其是老年和肾功能严重受损患者，因此糖化血红蛋白控制在<7.0%即可。对于降糖药物的选择，并发有DN的糖尿病患者，胰岛素应尽早使用，可以有效控制血糖且无肝肾损害，在肾功能不全时，宜选用短效胰岛素，以防止胰岛素在体内潴积发生低血糖。其他口服降糖药物：α糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类相对安全。促胰岛素分泌剂除格列喹酮和瑞格列奈外，其他药物应尽量避免使用。由于双胍类药物以原形由肾脏排出，在体内潴留可引起致死率高的乳酸性酸中毒，因
, http://www.100md.com
此肾损害达临床DN以上者不宜使用。近来对噻唑烷二酮类的研究显示，其除了有降糖作用外，还可降低早期DN患者尿白蛋白排泄率，减慢DN进程，其机制可能是：噻唑烷二酮类减少糖尿病患者肾系膜区基质扩张，噻唑烷二酮类激活系膜细胞的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)或过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)发挥局部的基因调控作用，同时噻唑烷二酮类还能降低动物的三酰甘油和游离脂肪酸，从而达到保护肾脏的作用[6]。
2 控制血压
大量的研究显示，控制糖尿病患者的高血压状态，可明显减少DN的发生和发展，减少终末期肾病的发生[5]。血压控制的目标：成年人控制在<130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 KPa)，对于尿蛋白定量>1.0 g/d的严重DN，血压应控制在<125/75 mm Hg。对于降压药物的选择，大量循证医学已证明，血管紧张素转换酶抑制(angio-tensin-converting-enzyme inhibition,ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor blocker,ARB)通过调节蛋白激酶C、肾素-血管紧张素系统活性减少DN尿蛋白的排出，减慢肾病进展速度。其主要通过以下途径：①血压依赖性血流动力学效应，降低系统高血压而间接降低肾小球内“三高”(高血压、高灌注、高通透)；②非血压依赖性血流动力学效应，扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉而直接降低肾小球内“三高”；③非血流动力学效应，改善肾小球滤过膜的通透性及减少细胞外基质蓄积，从而有效减少尿蛋白及保护肾脏功能达到保护DN作用[7]。美国肾脏病协会2004年年会报道,对伴有大量蛋白尿的DN联合应用ACEI和ARB疗法，结果证实，两药合用较双倍剂量单药能显著降低尿蛋白水平和尿TGF-β水平，两药联合使用可以降低致纤维化生长因子的水平。除了合并有高血压的DN患者应首选ACEI和ARB治疗外，血压正常的DN患者，在排除有ACEI和ARB使用的禁忌证后，这两类药物应作为DN预防和延缓发展的常规治疗，ACEI有可能使血清肌酐升高，而目前认为ARB不引起血清肌酐升高，但使用ACEI和ARB时应监测肾功能，如果血清肌酐升高35%以上应停用。如果ACEI和ARB仍没能理想的血压控制，应联合使用钙离子阻抗剂、β受体阻滞剂和α受体阻滞剂。
3 低蛋白钦食
高蛋白饮食使体内含氮产物增加，增加肾小球滤过率，加重肾脏损害。对已发展致DN患者ADA建议：早期DN的患者蛋白摄入为0.8~1.0 g/(kg•d)，进入临床DN为0.8 g/(kg•d)，肾小球滤过率下降者蛋白质的量为0.6g/(kg•d)，蛋白质占总热量不超过10%，并以优质动物蛋白为主，并可适当补充α酮酸制剂。限制蛋白质后有可能引起营养不良，应增加热卡建议125.5~146 kJ/(kg•d)。, 百拇医药(陈 明 李 珺)
【关键词】糖尿病；糖尿病肾病；终末期肾病
Therapeutic study of diabetic nephropathy
CHEN Ming,LI Jun.YangFangdian Hospital of Beijing 100038,China
【Abstract】 Therapy for diabetic nephropathy is a general process.At present，the treatments for diabetic nephropathy mainly include early diagnosis，lowering blood sugar in ideal level，antihypertension，application of ACEI and ARB，regulation of lipid metabolic disorder，and low protein diets.Once this disease developed into advanced stage，the hematodialysis and renal transplantation is its main effective therapeutic methods.With the development of pathogenesis of diabetic nephropathy，new treatments will emerge.In this article，therapeuticstudy of diabetic nephropathy is introduced.
, 百拇医药
【Key words】Diabetesmellitus；Diabetic nephropathy；End-stage renal disease
糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)始于糖尿病发病之初，也就是血糖达到糖尿病诊断标准后DN就开始了[1]。因此DN的治疗是早期、综合、终生的治疗过程。DN的发病机制较复杂，至今仍未完全明确，但普遍认为持续的高血糖引起的肾脏血流动力学改变、糖代谢异常伴蛋白质及脂肪代谢异常是DN病变的基础，众多细胞因子被激活是DN病变的直接机制，而以上各种机制中氧化应激是DN发病的共同机制[2]。在DN的治疗研究中，针对DN发病机制各个主要环节所做过的干预实验，如醛糖还原酶抑制剂、蛋白激酶C受体阻滞剂、针对导致DN发病的细胞因子阻滞剂等，虽然大多在动物实验中取得理想的效果，但在人类DN的验证中或结果不满意或副作用过大，大多未能实际应用[3]。因此在实际的临床DN治疗仍主要包括以下几个方面。
, 百拇医药
1 控制血糖
糖尿病早期表现为肾小球滤过率增高及肾脏增大，当血糖得到及时有效的控制时，这种改变可以恢复，此外控制高血糖可减少糖基化终末产物生成，减少糖基化终末产物对肾脏损害[4]。英国糖尿病前瞻性研究显示，强化治疗控制血糖可以明显减少糖尿病患者发生微量白蛋白尿和临床DN的危险[5]。最近研究显示，血糖控制与严格的血压控制一样能改善DN进程，提高患者生存率。血糖控制的标准目前推荐是：空腹血糖<6.0 mmol/L，餐后2 h血糖<8.0 mmol/L，糖化血红蛋白<6.2%。但过于严格的血糖控制将增加低血糖的发生危险，尤其是老年和肾功能严重受损患者，因此糖化血红蛋白控制在<7.0%即可。对于降糖药物的选择，并发有DN的糖尿病患者，胰岛素应尽早使用，可以有效控制血糖且无肝肾损害，在肾功能不全时，宜选用短效胰岛素，以防止胰岛素在体内潴积发生低血糖。其他口服降糖药物：α糖苷酶抑制剂，噻唑烷二酮类相对安全。促胰岛素分泌剂除格列喹酮和瑞格列奈外，其他药物应尽量避免使用。由于双胍类药物以原形由肾脏排出，在体内潴留可引起致死率高的乳酸性酸中毒，因
, http://www.100md.com
此肾损害达临床DN以上者不宜使用。近来对噻唑烷二酮类的研究显示，其除了有降糖作用外，还可降低早期DN患者尿白蛋白排泄率，减慢DN进程，其机制可能是：噻唑烷二酮类减少糖尿病患者肾系膜区基质扩张，噻唑烷二酮类激活系膜细胞的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)或过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)发挥局部的基因调控作用，同时噻唑烷二酮类还能降低动物的三酰甘油和游离脂肪酸，从而达到保护肾脏的作用[6]。
2 控制血压
大量的研究显示，控制糖尿病患者的高血压状态，可明显减少DN的发生和发展，减少终末期肾病的发生[5]。血压控制的目标：成年人控制在<130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 KPa)，对于尿蛋白定量>1.0 g/d的严重DN，血压应控制在<125/75 mm Hg。对于降压药物的选择，大量循证医学已证明，血管紧张素转换酶抑制(angio-tensin-converting-enzyme inhibition,ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensinⅡreceptor blocker,ARB)通过调节蛋白激酶C、肾素-血管紧张素系统活性减少DN尿蛋白的排出，减慢肾病进展速度。其主要通过以下途径：①血压依赖性血流动力学效应，降低系统高血压而间接降低肾小球内“三高”(高血压、高灌注、高通透)；②非血压依赖性血流动力学效应，扩张出球小动脉强于扩张入球小动脉而直接降低肾小球内“三高”；③非血流动力学效应，改善肾小球滤过膜的通透性及减少细胞外基质蓄积，从而有效减少尿蛋白及保护肾脏功能达到保护DN作用[7]。美国肾脏病协会2004年年会报道,对伴有大量蛋白尿的DN联合应用ACEI和ARB疗法，结果证实，两药合用较双倍剂量单药能显著降低尿蛋白水平和尿TGF-β水平，两药联合使用可以降低致纤维化生长因子的水平。除了合并有高血压的DN患者应首选ACEI和ARB治疗外，血压正常的DN患者，在排除有ACEI和ARB使用的禁忌证后，这两类药物应作为DN预防和延缓发展的常规治疗，ACEI有可能使血清肌酐升高，而目前认为ARB不引起血清肌酐升高，但使用ACEI和ARB时应监测肾功能，如果血清肌酐升高35%以上应停用。如果ACEI和ARB仍没能理想的血压控制，应联合使用钙离子阻抗剂、β受体阻滞剂和α受体阻滞剂。
3 低蛋白钦食
高蛋白饮食使体内含氮产物增加，增加肾小球滤过率，加重肾脏损害。对已发展致DN患者ADA建议：早期DN的患者蛋白摄入为0.8~1.0 g/(kg•d)，进入临床DN为0.8 g/(kg•d)，肾小球滤过率下降者蛋白质的量为0.6g/(kg•d)，蛋白质占总热量不超过10%，并以优质动物蛋白为主，并可适当补充α酮酸制剂。限制蛋白质后有可能引起营养不良，应增加热卡建议125.5~146 kJ/(kg•d)。, 百拇医药(陈 明 李 珺)