白色念珠菌壁β-葡聚糖抗肿瘤作用研究概况(2)
3 对细胞信号转导的影响
3.1 对钙离子的作用 细胞内钙离子是一种重要的细胞信号转导分子，它作为IP3与DAG代谢途径中的第二信使，促进其他信息传递蛋白及效应蛋白活化,对细胞免疫功能起主要作用，可直接影响淋巴细胞的增殖、介导巨噬细胞的吞噬作用、促进T淋巴细胞IL-2的分泌。Zhang等[14]研究发现酵母多糖可通过与大鼠肺巨噬细胞表面受体结合，激活受体依赖的钙通道，引起钙内流，使细胞内的钙离子升高。
3.2 对前列腺素分泌的影响 前列腺素对免疫细胞的活化和抗体的合成具有抑制作用。Cleary等[15]报道β-葡聚糖可促进体外培养的小鼠腹腔巨噬细胞前列腺素E2 和IL-1的分泌。
3.3 对cAMP和cGMP的影响
3.3.1 cAMP信号途径以cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A(PKA)为主要特征，PKA是cAMP依赖性蛋白激酶，又称cAMP蛋白激酶，是激素调节物质代谢的主要途径。
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3.3.2 cGMP是由GTP在鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase，GC)的催化下经环化而生成；经磷酸二酯酶催化而降解。GC激活后在催化GTP生成cGMP，cGMP水平升高，作为第二信使结合并激活依赖cGMP依赖性蛋白激酶，导致靶蛋白的丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化而活化，产生生物学效应。
3.3.3 真菌多糖能够剂量依赖性引起小鼠腹腔巨噬细胞中的cAMP、cGMP浓度快速升高，从而激活AMP-蛋白激酶途径及GMP-蛋白激酶途径，可使酶、靶蛋白等磷酸化，产生生物学效应，对细胞的代谢进行调节，达到抗肿瘤的作用[16]。
3.4 对PKA和PKC的影响
3.4.1 PKA被cAMP激活后，能在ATP存在的情况下使许多蛋白主特定的丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的物质代谢和基因表达；PAK可催化反式作用因子-CREB中特定的丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化，磷酸化的CREB与DNA上的CRE结合，从而激活受CRE调控的基因转录；PKA还可以使细胞核内的组蛋白、酸性蛋白以及胞质内的核蛋白体蛋白、膜蛋白、微观蛋白及受体蛋白等磷酸化，影响这些蛋白质的功能。
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3.4.2 PKC是一种磷脂依赖性丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，含一个催化结构域和一个调节结构域，它们对机体的代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。
3.4.3 PKA和PKC在影响T细胞信号传导过程中也有重要的作用，据研究发现[17-18]，β-葡聚糖可引起小鼠静息T细胞中PKA和PKC活性明显升高，发挥PKA和PKC和生物学作用，所以增强T细胞蛋白激酶活性也是β-葡聚糖抗肿瘤作用的途径。
4 直接作用于肿瘤细胞
本课题组前期研究了白色念珠菌细胞壁不溶性β-葡聚糖体外抗肿瘤的实验研究，采用体外培养小鼠恶性黑色素瘤细胞、肝癌细胞、胃癌细胞及宣威肺腺癌细胞，采用改良MTT比色法观察发现白色念珠菌具有体外的抗肿瘤作用，可直接杀死肿瘤细胞，特别是对纤维肺腺癌细胞的抑瘤率最高，说明CAIBG体外杀死肿瘤细胞的作用明显，其机制可能为肿瘤细胞表面具有CAIBG的可结合受体，通过与该受体的结合，使肿瘤细胞出现核固缩、核裂解等现象，最终导致肿瘤细胞的凋亡。
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恶性肿瘤的治疗仍是当今医学界的一大难题，近年来，非特异性免疫疗法越来越受到人们的关注，即用一种非特异性免疫调节剂来刺激和强化人体非特异性防御功能，特别是当机体免疫功能损伤时，它能刺激和激活免疫系统提高免疫功能，以达到抑制和杀死恶性肿瘤细胞的功能。白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖作为一种毒性低、免疫活性强的新型生物反应调节剂，其抗肿瘤的作用已得到实验证实，具有广阔的研究开发应用前景。今后可进一步研究其免疫调节作用机制，关于白色念珠菌多糖的纯化和结构分析的研究可以广泛开展，分析白色念珠菌β-葡聚糖的最终有效成分，为新药开发提供依据。
参 考 文 献
[1] 张庆华，等.白色念珠菌的细胞壁和抗原结构及生物化学研究。医学新知杂志，1996，6(1)：43-45.
[2] Young S E，Ye J，Frazer DG，et al.Molecularmechanism of tumor necrosis factor-alpha production in 1,3-beta-glucan-activated macrophages.Biol Chem，2001，276:20781-20787.
, 百拇医药
[3] Suzuki Y，Adachi Y，Naohito O，et al.Th1/Th2-balancing immunomodulating activity of gel forming (1-3) β-glucans from fungi.Biological Phamacological Bulletin ，2001，24:811-819.
[4] 李珉，陈青，孙君江，等.白念珠菌胞壁β-葡聚糖诱导人外周血单个核细胞产生IL-6和IL-8的研究.临床皮肤科杂志，2002，31(6)：349-350.
[5] Abdulkadir B，Mustafa K，Hatice P，et al.Beta-gulcan attenuates inflammatory cytokine release and prevents acute lung injury in an experimental model of sepsis.Shock Society，2007，27(4):397-401.
, http://www.100md.com
[6] Yan J，Vetvicka V，Xia Y，et al.Beta-glucan，a “specific” biologic response modifer that uses antibodies to target tumors for cytotoxic recognition by leukocyte complement receptor type 3(CD11b/CD18).The Joumal of Inmunology,1999,163:3045-3052.
[7] Brown GD，Taybor PR，et al.Dectin-1 is a major beta-glucan receptor on macrophages.J Exp Med，2002，196:407-412.
[8] Cassnoe A，Bistoni F，et al.Immunopotentiation of anticancer chemotherapy by Candida albicans，other yeasts and insoluble glucan in an experimental lymphoma model.Saboraudia，1982，20(2):115-125.
[9] Kikuchi T，Ohno N，et al.Maturation of dentric cells induces by Candida beta-glucan.Int Immunopharmacol，2002，2(10):1503-1508., http://www.100md.com(戚 燕 崔 进)
3.1 对钙离子的作用 细胞内钙离子是一种重要的细胞信号转导分子，它作为IP3与DAG代谢途径中的第二信使，促进其他信息传递蛋白及效应蛋白活化,对细胞免疫功能起主要作用，可直接影响淋巴细胞的增殖、介导巨噬细胞的吞噬作用、促进T淋巴细胞IL-2的分泌。Zhang等[14]研究发现酵母多糖可通过与大鼠肺巨噬细胞表面受体结合，激活受体依赖的钙通道，引起钙内流，使细胞内的钙离子升高。
3.2 对前列腺素分泌的影响 前列腺素对免疫细胞的活化和抗体的合成具有抑制作用。Cleary等[15]报道β-葡聚糖可促进体外培养的小鼠腹腔巨噬细胞前列腺素E2 和IL-1的分泌。
3.3 对cAMP和cGMP的影响
3.3.1 cAMP信号途径以cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A(PKA)为主要特征，PKA是cAMP依赖性蛋白激酶，又称cAMP蛋白激酶，是激素调节物质代谢的主要途径。
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3.3.2 cGMP是由GTP在鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase，GC)的催化下经环化而生成；经磷酸二酯酶催化而降解。GC激活后在催化GTP生成cGMP，cGMP水平升高，作为第二信使结合并激活依赖cGMP依赖性蛋白激酶，导致靶蛋白的丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化而活化，产生生物学效应。
3.3.3 真菌多糖能够剂量依赖性引起小鼠腹腔巨噬细胞中的cAMP、cGMP浓度快速升高，从而激活AMP-蛋白激酶途径及GMP-蛋白激酶途径，可使酶、靶蛋白等磷酸化，产生生物学效应，对细胞的代谢进行调节，达到抗肿瘤的作用[16]。
3.4 对PKA和PKC的影响
3.4.1 PKA被cAMP激活后，能在ATP存在的情况下使许多蛋白主特定的丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化，从而调节细胞的物质代谢和基因表达；PAK可催化反式作用因子-CREB中特定的丝氨酸、苏氨酸残基磷酸化，磷酸化的CREB与DNA上的CRE结合，从而激活受CRE调控的基因转录；PKA还可以使细胞核内的组蛋白、酸性蛋白以及胞质内的核蛋白体蛋白、膜蛋白、微观蛋白及受体蛋白等磷酸化，影响这些蛋白质的功能。
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3.4.2 PKC是一种磷脂依赖性丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶，含一个催化结构域和一个调节结构域，它们对机体的代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。
3.4.3 PKA和PKC在影响T细胞信号传导过程中也有重要的作用，据研究发现[17-18]，β-葡聚糖可引起小鼠静息T细胞中PKA和PKC活性明显升高，发挥PKA和PKC和生物学作用，所以增强T细胞蛋白激酶活性也是β-葡聚糖抗肿瘤作用的途径。
4 直接作用于肿瘤细胞
本课题组前期研究了白色念珠菌细胞壁不溶性β-葡聚糖体外抗肿瘤的实验研究，采用体外培养小鼠恶性黑色素瘤细胞、肝癌细胞、胃癌细胞及宣威肺腺癌细胞，采用改良MTT比色法观察发现白色念珠菌具有体外的抗肿瘤作用，可直接杀死肿瘤细胞，特别是对纤维肺腺癌细胞的抑瘤率最高，说明CAIBG体外杀死肿瘤细胞的作用明显，其机制可能为肿瘤细胞表面具有CAIBG的可结合受体，通过与该受体的结合，使肿瘤细胞出现核固缩、核裂解等现象，最终导致肿瘤细胞的凋亡。
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恶性肿瘤的治疗仍是当今医学界的一大难题，近年来，非特异性免疫疗法越来越受到人们的关注，即用一种非特异性免疫调节剂来刺激和强化人体非特异性防御功能，特别是当机体免疫功能损伤时，它能刺激和激活免疫系统提高免疫功能，以达到抑制和杀死恶性肿瘤细胞的功能。白色念珠菌细胞壁β-葡聚糖作为一种毒性低、免疫活性强的新型生物反应调节剂，其抗肿瘤的作用已得到实验证实，具有广阔的研究开发应用前景。今后可进一步研究其免疫调节作用机制，关于白色念珠菌多糖的纯化和结构分析的研究可以广泛开展，分析白色念珠菌β-葡聚糖的最终有效成分，为新药开发提供依据。
参 考 文 献
[1] 张庆华，等.白色念珠菌的细胞壁和抗原结构及生物化学研究。医学新知杂志，1996，6(1)：43-45.
[2] Young S E，Ye J，Frazer DG，et al.Molecularmechanism of tumor necrosis factor-alpha production in 1,3-beta-glucan-activated macrophages.Biol Chem，2001，276:20781-20787.
, 百拇医药
[3] Suzuki Y，Adachi Y，Naohito O，et al.Th1/Th2-balancing immunomodulating activity of gel forming (1-3) β-glucans from fungi.Biological Phamacological Bulletin ，2001，24:811-819.
[4] 李珉，陈青，孙君江，等.白念珠菌胞壁β-葡聚糖诱导人外周血单个核细胞产生IL-6和IL-8的研究.临床皮肤科杂志，2002，31(6)：349-350.
[5] Abdulkadir B，Mustafa K，Hatice P，et al.Beta-gulcan attenuates inflammatory cytokine release and prevents acute lung injury in an experimental model of sepsis.Shock Society，2007，27(4):397-401.
, http://www.100md.com
[6] Yan J，Vetvicka V，Xia Y，et al.Beta-glucan，a “specific” biologic response modifer that uses antibodies to target tumors for cytotoxic recognition by leukocyte complement receptor type 3(CD11b/CD18).The Joumal of Inmunology,1999,163:3045-3052.
[7] Brown GD，Taybor PR，et al.Dectin-1 is a major beta-glucan receptor on macrophages.J Exp Med，2002，196:407-412.
[8] Cassnoe A，Bistoni F，et al.Immunopotentiation of anticancer chemotherapy by Candida albicans，other yeasts and insoluble glucan in an experimental lymphoma model.Saboraudia，1982，20(2):115-125.
[9] Kikuchi T，Ohno N，et al.Maturation of dentric cells induces by Candida beta-glucan.Int Immunopharmacol，2002，2(10):1503-1508., http://www.100md.com(戚 燕 崔 进)