安达芬联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎疗效观察
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【摘要】 目的 探讨安达芬与利巴韦林联合用药治疗慢性丙型肝炎的疗效以及病毒量对治疗效果的影响。方法 将41例CHC患者随机分成三组进行不同临床治疗，回顾性分析其疗效。结果 A、B两组患者的ALT、ETR及SR与HCV-RNA，ETR及ST均差异有极显著性(P<0.01)。A组HCV-RNA低滴度组与HCV-RNA高滴度组患者SR应答率比较，差异有极显著性(P<0.01)，C组患者与A组HC'V-RNA高滴度患者SR应答率比较，差异有显著性(P<0.05)。结论 安达芬与利巴韦林联合用药疗效优于单纯用干扰素治疗。对于HCV-RNA高含量患者在联合用药的同时，还应加大干扰素的用量。
【关键词】安达芬;利巴韦林;慢性丙型肝炎(CHC)ALT
丙型病毒性肝炎(简称丙型肝炎)是由丙型肝炎病毒(HCV)引起的肝脏炎症性疾病。HCV感染呈全球性分布，主要通过血液传播。据世界卫生组织统计，全球HCV感染率约为3%，估计有1.7亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万。我国血清流行病学调查资料显示，一般人群抗HCV阳性率为3.2%，各地区感染率有一定差异。急性HCV感染者约80%发展为慢性丙型肝炎(CHC)，在20年间约20%可发展为肝硬化，每年约有1~4肝硬化患者发展为肝癌。CHC已成为不可忽视的重要疾病，及早发现和治疗CHC患者已受到重视[1]。CHC治疗目的包括根除或长期抑制病毒复制，减轻肝内炎症和纤维化，最终阻止进展为肝硬化、肝癌和肝功能衰竭，并提高患者的生活质量。抗病毒是CHC治疗的关键。本院2005年9月至2007年11月收治41例CHC患者，现报告如下。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 本组CHC患者共41例，全部符合2000年西安病毒性肝炎防治方案会议制定的CHC诊断标准。所选病例血清丙型肝炎病毒抗体(抗-HCV)和HCV-RNA为阳性，血清ALT>40 U/L，病程>8个月，患者在观察前均未接受过干扰素或其他抗病毒药物治疗。凡并发有乙型肝炎(HBV)、丁型肝炎(HDV)、遗传性肝病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、自身免疫性肝炎、失代偿性肝炎以及恶性肿瘤的患者均予排除。患者年龄21~57岁，其中男25例，女16例。全部患者随机分为A、B、C组三组，其中A、B组两组各17例，C组7例。A组17例患者在治疗前HCV-RNA含量低滴度(<106 copies/ml)11例，HCV-RNA含量高滴度(≥106 copies/ml)6例。A、B两组患者性别、年龄、病程、病情轻重具有可比性，C组7例，均为HCV-RNA>106 copies/mL的患者。
1.2 方法 治疗方法：A组使用重组α-2b干扰素(商品名：安达芬)300万U，静脉点滴，1次/d，4周后改为隔日一次；利巴韦林根据体重按10~12 mg/kg，用葡萄糖或0.9%氯化钠注射液稀释至每1 ml含1 mg的溶液，1次/d，缓慢静脉滴入。B组使用重组α-2b干扰素300万U，静脉点滴，1次/d，4周后改为隔日一次。C组使用重组α-2b干扰素500万U，静脉点滴，1次/d，4周后改为隔日一次；利巴韦林治疗方案与A组相同。A、B、C三组均以24周为1个疗程，1个疗程后按原剂量继续巩固治疗16周，总疗程40周。治疗过程中不加用其他抗病毒或免疫调节药物。
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检测方法：患者治疗前检测1次ALT、HCV-RNA，治疗后每2个月检测1次ALT、HCV-RNA，并每个月复查1次血常规。停药后每3个月检测1次ALT、HCV-RNA，随访6个月，ALT<40U•L-1为恢复正常，HCV-RNA<103 copies/mL为转阴。血清采用Olympus AU-1000自动生化分析仪检测，试剂为该仪器配套试剂。HCV-RNA含量测定采用Roche荧光定量PCR分析仪。
疗效判断标准：治疗结束时应答(ETR)：治疗结束时ALT正常、HCV-RNA转阴；持续应答(SR)：停止治疗后观察6个月时ALT仍正常和未能检出HCV-RNA。
2 结果
治疗40周及治疗结束后随访第6个月时，A、B两组患者治疗应答结果见表1。A、B两组患者的ALT、ETR及SR与HCV-RNA，ETR及ST均差异有极显著性(P<0.01)。A组中高、低滴度患者与C组的ALT与HCV-RNA，ETR及SR比较见表2。A组HCV-RNA低滴度组与HCV-RNA高滴度组患者SR应答率比较，差异有极显著性(P<0.01)，C组患者与A组HC'V-RNA高滴度患者SR应答率比较，差异有显著性(P<0.05)。
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3 讨论
慢性丙型肝炎的治疗目标是：清除体内的HCV，获得持续病毒学应答；改善肝脏组织学；阻止进展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌；延长生存期。抗病毒为重要措施，其经历了从单用干扰素到干扰素联合利巴韦林的发展过程。干扰素的作用机制为：干扰素与受体结合，激活细胞内信号传导途径，胞浆内的转录因子STAT向细胞核内转移，与DNA结合，激活干扰素应答基因的表达，如寡腺苷酸合成酶(2’，5’-OAS)、蛋白激酶R(PKR)、抗病毒蛋白等表达，从而发挥抗病毒作用。利巴韦林是人工合成的鸟苷类似物，与干扰素联合能显著提高抗丙肝病毒的疗效。然而，利巴韦林的作用机制目前尚不清楚，可能为：抑制HCV-RNA依赖的RNA聚合酶；抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶而抑制病毒基因合成；整合到新合成的基因组中，引起病毒致死性突变[2]。
本组应用基因重组干扰素α-2b和核苷类似物利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎患者40周后，ALT获ETR及SR显著优于单纯用干扰素治疗组(P<0.01)；HCV-RNA获ETR及SR者也显著优于单纯用干扰素治疗组(P<0.01)。检测HCV-RNA在血清中的含量是预测干扰素疗效的有效手段。Yamada等[3]报道，治疗前HCV-RNA<106 copise/mL的患者有59.0%对干扰素治疗应答，HCV-RNA>130 copise/mL的患者对干扰素治疗应答极少。本研究结果显示在使用300万U干扰素联合治疗组，治疗前HCV-RNA<130 copies/mL的患者经40周治疗后ALT与HCV-RNA持续应答率显著高于HC'V-RNA>130 copise/mL的患者(P<0.01)。同时，笔者对部分治疗前HCV-RNA>130 copise/mL的患者采用500万U重组α-2b干扰素与利巴韦林联合治疗，取得较好的疗效，患者ALT、HC'V-RNA获持续应答人数高于使用300万U重组α-2b干扰素联合治疗的高病毒含量患者(P<0.05)。
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国内外的大量研究证明[4]：重组干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型病毒性肝炎患者显示出良好的安全性。从本研究结果可看出基因重组干扰素提高机体免疫力与抗病毒作用，加上核苷类似物利巴韦林降低肿的良好效果以及抑制RNA合成的功能，使联合用药在治疗慢性丙型肝炎所取得的疗效明显好于单纯的干扰素治疗。同时，对于丙型肝炎病毒高含量患者应加大干扰素的剂量，才能提高慢性丙型肝炎患者HCV-RNA的清除率。
参 考 文 献
[1] Sharara AI.Diagnosis and management of chronic hepatitis C.J Med Liban，1999，47(6)：339-342.
[2] Jordan J.Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C.Nature，2005，436(8)：967.
[3] Yamada G，Takatman M，Kishi F，et al.EFFicacy of interferon alfa therapy in chronic hapatitis C virus RNA level .hepatology，1995，22：1351-1357.
[4] Davis G.L，Esteban-Mu R，et al.Interferon lafa-2b alone or incombinaiton with irbavirin for treatment of relapse of chronic hepaitits C.N Engl J Med,1998,339(21)：1493-1499., http://www.100md.com(石贵福)