肺动脉高压治疗进展(2)
3.2 安贝生坦 一项初步二期临床试验[12]考查了安贝生坦在PAH患者中四种剂量的有效性及安全性。在这项双盲、剂量相关的研究中,入组了64例患者,均为心功能Ⅱ～Ⅲ级的IPAH或与结缔组织病相关,减肥药引起或HIV感染相关的PAH患者。在明确使用12周的安贝生坦后,患者再随机接受12周的1 mg, 2.5 mg, 5 mg或10 mg,1次/d的安贝生坦治疗。结果发现每一组的6 min步行距离,Brog呼吸困难指数,心功能分级,整体易患性, mPAP和心脏指数都有统计学意义的提高,不良反应是轻度的,与剂量无关,包括血清转氨酶升高至正常值上限3倍以上。Blablock等采用心脏MRI评价安贝生坦治疗前后心脏结构和功能的变化,安贝生坦治疗2年的PAH患者,右室射血分数和右室舒张末期容积较基线时明显改善,提示安贝生坦可逆转PAH心脏重构。当前,安贝生坦对于PAH患者仍是一种实验用药。
3.3 塞他生坦 在第一个塞他生坦治疗PAH随机双盲安慰剂对照的临床试验[13]中178个IPAH或与结缔组织病相关的PAH,先天性肺2体循环分流相关的PAH患者入组,在12周的治疗后,塞他生坦提高了他们的活动耐力和心功能分级。德国Tian等对PAH大鼠模型的研究显示,塞他生坦可以降低右室收缩压和肺心病严重程度。
, http://www.100md.com
4 磷酸二酯酶5抑制剂
血管平滑肌内NO激活可溶性的鸟苷酸环化酶,产生环磷酸鸟苷(cGMP),舒张平滑肌。磷酸二酯酶5(PDE5)可以特异性的降解cGMP ,cGMP 的产生速率和PDE5介导的降解速率之间的平衡决定了cGMP的浓度和血管平滑肌的张力。PDE5抑制剂通过抑制PDE5活性,减少cGMP降解,提高肺血管平滑肌细胞cGMP浓度,使血管平滑肌松弛,血管扩张,肺动脉压降低,同时PDE5抑制剂有抗增生作用,可以逆转血管重构。
西地那非短期的血流动力学作用效果已经与其它磷酸二酯酶抑制剂, 包括伐地那非和他达拉非, 在PAH患者中做过对比。伐地那非在初期显示出最大的快速效应,但缺乏西地那非和他达拉非的肺选择性。他达拉非对肺血管的扩张反应好像是最持久的。与西地那非相比,伐地那非和他达拉非并不能提高动脉氧合作用。口服磷酸二酯酶抑制剂的潜在剂量相关副作用包括头痛、脸红、消化不良、低血压,尤其是和其他包括硝酸盐的血管扩张药物一起服用时。
, 百拇医药
Singh等[14]以随机双盲方式分配2O例肺动脉高压患者,接受安慰剂或西地那非治疗6周,经2周的洗脱期后,相互交叉,治疗后显示:西地那非能显著降低肺动脉压和提高运动量,明显改善肺动脉高压患者的症状、血流动力学和心功能。但由于西地那非用于治疗肺动脉高压时间短,有抑制磷酸二酯酶6的作用,可能造成不可逆的肾损害,是否能长期使用目前仍有争议[15]。
5 Rho 激酶抑制剂
Rho 激酶介导低氧诱导的内皮型一氧化氮合酶表达降低,进而使NO生成减少,导致血管收缩。Rho激酶抑制剂能预防和治疗低氧诱导的、野百合碱诱导的和基因易感型的大鼠PAH。其机制可能是通过抑制Rho/Rho激酶信号通路而增加一氧化氮合酶表达,从而改善内皮依赖性的血管舒张,抑制肺动脉平滑肌细胞增殖并促进其凋亡,减少炎性细胞的浸润。法舒地尔是目前研究比较多的Rho 激酶抑制剂。Fukumoto等[16]观察了法舒地尔单次给药对9 例严重PAH 患者的急性作用,发现法舒地尔可以轻度降低肺动脉压力、增加心指数,明显降低肺血管阻力,且未引起低血压等不良反应。
, 百拇医药
6 他汀类药物
近年来有文献报道在动物实验中他汀类药物能有效减轻甚至逆转PAH以及肺血管重构。目前研究最多的是辛伐他汀治疗PAH。Nishimura等[17]用辛伐他汀对已形成严重PAH的大鼠模型进行了研究,结果显示对照组大鼠肺动脉压两周内进一步恶化并出现部分死亡;而辛伐他汀组的大鼠肺动脉压力在6 周内明显下降,右心室肥厚程度、小动脉中膜厚度、血管阻塞分数、新生内膜厚度进行性下降。Girgis 等[18]对大鼠慢性低氧性PAH模型使用辛伐他汀进行干预,结果显示,辛伐他汀明显减轻了PAH的形成。治疗组的右心室肥厚程度、肺泡内血管的肌化程度、小动脉中膜厚度较对照组也明显减轻。以上试验提示辛伐他汀不仅能减轻不同病因大鼠PAH 的形成,甚至还能逆转已形成的严重PAH。目前对辛伐他汀减轻PAH的机制尚不清楚,可能作用机制:①对内皮细胞的作用:他汀类药物可抑制血管内皮细胞增殖,诱导血管内皮细胞凋亡,改善血管内皮细胞功能;②对肺动脉平滑肌细胞的作用:他汀类药物可抑制肺动脉血管平滑肌的增殖,诱导平滑肌细胞凋亡;③对ET1的作用:辛伐他汀可通过降低动脉内皮细胞前ET-1 基因的转录速率,有效抑制ET-1介导的血管收缩;④对前列环素的作用:他汀类药物通过抑制Rho 基因而上调环氧化酶22 (COX22)的表达,从而使前列环素生成增加。前列环素可使内皮细胞释放NO,NO 又使前列环素生成增加;⑤对局部炎性反应的作用:他汀类药物除了降血脂外,还有抗增殖和抗炎性反应的作用[19]。间质金属蛋白酶(MMP)可通过参与降解基底膜和平滑肌细胞的迁移和增殖,促使PA H 形成。而辛伐他汀可通过抑制炎性细胞浸润, 降低吸烟诱导的MMP29活性[20]。辛伐他汀治疗PAH 的临床研究已初步证实其有益的作用,且他汀类药物已广泛被冠心病患者长期服用,无明显不良反应,故其可能在PAH 患者的治疗中会有较好的应用前景。
, 百拇医药
7 结语
综上所述,随着对PAH 发病机制研究的不断深入,以及在发病不同途径新药物的临床应用,给PAH 治疗开辟了广阔的前景。这些药物和新的治疗方法在临床上应用时间较短,对其远期疗效观察的研究还较少,尚需进一步研究得出更为明确的结论,以提高对PAH的治疗水平。
参 考 文 献
[1] Jeffery T, Morrell N. Molecular and cellular basis ofpulmonaryvascularremodelinginpulmonary hypertension. Prog Cardiovasc Dis 2002; 45:173202.
[2] Badesch DB,Abman SH,Aheam GS,et al.Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCPevidencebasedclinicalpracticegidelines. Chest,2004,126(Supp1):3562.
[3] Fuster V,Steele PM,Edwards WD,et al.Primary pulmonary hypertension:natural history and the importance of thrombosis.Circulation,1984,70:580587.
[4] Ogata M ,Ohe,Shirato K,et al.Effects of a combination therapy of anticoagulant and vasodilator on the longterm prognosis of primary hypertension.Jpn Circ J,1993,57:6369., 百拇医药(高汉华 陈 灿 黄石安)
3.3 塞他生坦 在第一个塞他生坦治疗PAH随机双盲安慰剂对照的临床试验[13]中178个IPAH或与结缔组织病相关的PAH,先天性肺2体循环分流相关的PAH患者入组,在12周的治疗后,塞他生坦提高了他们的活动耐力和心功能分级。德国Tian等对PAH大鼠模型的研究显示,塞他生坦可以降低右室收缩压和肺心病严重程度。
, http://www.100md.com
4 磷酸二酯酶5抑制剂
血管平滑肌内NO激活可溶性的鸟苷酸环化酶,产生环磷酸鸟苷(cGMP),舒张平滑肌。磷酸二酯酶5(PDE5)可以特异性的降解cGMP ,cGMP 的产生速率和PDE5介导的降解速率之间的平衡决定了cGMP的浓度和血管平滑肌的张力。PDE5抑制剂通过抑制PDE5活性,减少cGMP降解,提高肺血管平滑肌细胞cGMP浓度,使血管平滑肌松弛,血管扩张,肺动脉压降低,同时PDE5抑制剂有抗增生作用,可以逆转血管重构。
西地那非短期的血流动力学作用效果已经与其它磷酸二酯酶抑制剂, 包括伐地那非和他达拉非, 在PAH患者中做过对比。伐地那非在初期显示出最大的快速效应,但缺乏西地那非和他达拉非的肺选择性。他达拉非对肺血管的扩张反应好像是最持久的。与西地那非相比,伐地那非和他达拉非并不能提高动脉氧合作用。口服磷酸二酯酶抑制剂的潜在剂量相关副作用包括头痛、脸红、消化不良、低血压,尤其是和其他包括硝酸盐的血管扩张药物一起服用时。
, 百拇医药
Singh等[14]以随机双盲方式分配2O例肺动脉高压患者,接受安慰剂或西地那非治疗6周,经2周的洗脱期后,相互交叉,治疗后显示:西地那非能显著降低肺动脉压和提高运动量,明显改善肺动脉高压患者的症状、血流动力学和心功能。但由于西地那非用于治疗肺动脉高压时间短,有抑制磷酸二酯酶6的作用,可能造成不可逆的肾损害,是否能长期使用目前仍有争议[15]。
5 Rho 激酶抑制剂
Rho 激酶介导低氧诱导的内皮型一氧化氮合酶表达降低,进而使NO生成减少,导致血管收缩。Rho激酶抑制剂能预防和治疗低氧诱导的、野百合碱诱导的和基因易感型的大鼠PAH。其机制可能是通过抑制Rho/Rho激酶信号通路而增加一氧化氮合酶表达,从而改善内皮依赖性的血管舒张,抑制肺动脉平滑肌细胞增殖并促进其凋亡,减少炎性细胞的浸润。法舒地尔是目前研究比较多的Rho 激酶抑制剂。Fukumoto等[16]观察了法舒地尔单次给药对9 例严重PAH 患者的急性作用,发现法舒地尔可以轻度降低肺动脉压力、增加心指数,明显降低肺血管阻力,且未引起低血压等不良反应。
, 百拇医药
6 他汀类药物
近年来有文献报道在动物实验中他汀类药物能有效减轻甚至逆转PAH以及肺血管重构。目前研究最多的是辛伐他汀治疗PAH。Nishimura等[17]用辛伐他汀对已形成严重PAH的大鼠模型进行了研究,结果显示对照组大鼠肺动脉压两周内进一步恶化并出现部分死亡;而辛伐他汀组的大鼠肺动脉压力在6 周内明显下降,右心室肥厚程度、小动脉中膜厚度、血管阻塞分数、新生内膜厚度进行性下降。Girgis 等[18]对大鼠慢性低氧性PAH模型使用辛伐他汀进行干预,结果显示,辛伐他汀明显减轻了PAH的形成。治疗组的右心室肥厚程度、肺泡内血管的肌化程度、小动脉中膜厚度较对照组也明显减轻。以上试验提示辛伐他汀不仅能减轻不同病因大鼠PAH 的形成,甚至还能逆转已形成的严重PAH。目前对辛伐他汀减轻PAH的机制尚不清楚,可能作用机制:①对内皮细胞的作用:他汀类药物可抑制血管内皮细胞增殖,诱导血管内皮细胞凋亡,改善血管内皮细胞功能;②对肺动脉平滑肌细胞的作用:他汀类药物可抑制肺动脉血管平滑肌的增殖,诱导平滑肌细胞凋亡;③对ET1的作用:辛伐他汀可通过降低动脉内皮细胞前ET-1 基因的转录速率,有效抑制ET-1介导的血管收缩;④对前列环素的作用:他汀类药物通过抑制Rho 基因而上调环氧化酶22 (COX22)的表达,从而使前列环素生成增加。前列环素可使内皮细胞释放NO,NO 又使前列环素生成增加;⑤对局部炎性反应的作用:他汀类药物除了降血脂外,还有抗增殖和抗炎性反应的作用[19]。间质金属蛋白酶(MMP)可通过参与降解基底膜和平滑肌细胞的迁移和增殖,促使PA H 形成。而辛伐他汀可通过抑制炎性细胞浸润, 降低吸烟诱导的MMP29活性[20]。辛伐他汀治疗PAH 的临床研究已初步证实其有益的作用,且他汀类药物已广泛被冠心病患者长期服用,无明显不良反应,故其可能在PAH 患者的治疗中会有较好的应用前景。
, 百拇医药
7 结语
综上所述,随着对PAH 发病机制研究的不断深入,以及在发病不同途径新药物的临床应用,给PAH 治疗开辟了广阔的前景。这些药物和新的治疗方法在临床上应用时间较短,对其远期疗效观察的研究还较少,尚需进一步研究得出更为明确的结论,以提高对PAH的治疗水平。
参 考 文 献
[1] Jeffery T, Morrell N. Molecular and cellular basis ofpulmonaryvascularremodelinginpulmonary hypertension. Prog Cardiovasc Dis 2002; 45:173202.
[2] Badesch DB,Abman SH,Aheam GS,et al.Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCPevidencebasedclinicalpracticegidelines. Chest,2004,126(Supp1):3562.
[3] Fuster V,Steele PM,Edwards WD,et al.Primary pulmonary hypertension:natural history and the importance of thrombosis.Circulation,1984,70:580587.
[4] Ogata M ,Ohe,Shirato K,et al.Effects of a combination therapy of anticoagulant and vasodilator on the longterm prognosis of primary hypertension.Jpn Circ J,1993,57:6369., 百拇医药(高汉华 陈 灿 黄石安)