氟康唑治疗9例隐球菌脑膜炎分析
[摘要] 目的 研究氟康唑治疗新型隐球菌性脑膜炎的疗效。方法 9例都给予氟康唑400 mg静脉滴注,1次/d;其中1例53 d后改为200 mg口服1次/d;另2例120 d后改为200 mg口服1次/d,5例给氟康唑200 mg静脉滴注,1次/d。 结果 9例隐球菌脑莫炎患者应用氟康唑治疗,除1例死亡,其余8例都取得良好效果,无出现严重的不良反应。 结论 两性霉素B是系统性抗真菌治疗的金标准,对隐球菌脑膜炎首选,但由于肝、肾毒性大,很多患者不能耐受;氟康唑作为补救治疗首选方案,早期足量长疗程应用氟康唑可以用于治疗绝大多数新型隐球菌脑膜炎患者。
[关键词] 隐球菌; 脑膜炎;氟康唑;两性霉素B
隐球菌性脑膜炎是一种严重危害人类健康的中枢神经系统疾病,由于早期诊断比较困难,晚期又缺乏强有力的药物治疗,死亡率很高。新型抗真菌类药物氟康唑由于毒副作用小、吸收完全、血脑透过率高,因而被日益广泛用于防治新型隐球菌性脑膜炎。目前国内有关报道较少,因此对于氟康唑在新型隐球菌性脑膜炎治疗中的用法、用量、疗程、疗效尚缺乏统一认识。笔者对1997年1月至2007年12月10年间确诊为隐球菌性脑膜炎的9例患者进行总结,以期为提高对该病的诊治水平、改善患者的预后提供一定的帮助。
1 材料与方法
1.1 病例选择
2005年1月至2008年12月这3年间,本院共确诊隐球菌性脑膜炎9例,其中男6例,女3例,男女之比2∶1;年龄21～72岁,入院时发病最短12 d,最长4个多月,平均42 d,在我院从入院到确诊所需时间7 d～14周,平均2周。这9例患者中,6例均是恶性肿瘤手术切除及化疗、化疗患者,2例大剂量糖皮质激素治疗后,1例有接触鸽子史者。这些病例的临床表现最常见者为发热,体温在37.2～41.5℃,不规则热。脑脊液检查:①常规:9例均有压力增高,最高 >500 mm H2O,平均260 mm H2O,> 300 mmH2O者3例;外观多为无色透明,微黄稍混浊者3例;白细胞计数2～890/μl,平均(102.48±56.23)μl,分类以单核为主者7例(0.6～1.0);②生化检查:糖定量0.10～0.72 g/L,平均0.30 g/L,明显低于血糖的60%者6例;蛋白定量0.23～6.51 g/L,平均1.65 g/L,只有2例蛋白增高不明显;氯化物定量95～128 mmol/L,平均113.5 mmol/L,9例患者均降低;③新型隐球菌检查:涂片墨汁染色阳性者5例(5/9,55.56%)。影像学检查:有9例患者行头颅CT或MRI检查,有脑室扩张者6例,3例未见明显异常。
1.2 治疗方法 9例都给予氟康唑(大连辉瑞制药)400 mg静脉滴注,1次/d;3例颅内压> 300 mm H2O患者1次/d腰穿放脑脊液、脱水治疗,直至颅内压<300 mmH2O。9例患者中1例静注氟康唑53 d后改为200 mg口服1次/d,另2例120 d后改为200 mg口服1次/d,其余5例给氟康唑200 mg静脉滴注,1次/d。对于头颅CT或MRI有明显扩张的6例患者,均给予常规甘露醇脱水。9例中用药时间最短9周,最长2年多,平均130 d。
1.3 疗效观察 于治疗前及用药后每周或2~4周动态监测脑脊液生化、常规、涂片、培养,10周内总结患者整体疗效。疗效评价标准包括:(1)真菌学疗效,根据真菌清除情况分为①真菌清除:真菌涂片和培养阴性;②真菌部分清除:真菌培养阴性,但涂片仍维持阳性;③真菌未清除:真菌涂片、培养均阳性;④真菌再感染:真菌涂片、培养连续3次均阴性后,再次出现培养阳性;(2)临床治愈停药指征:临床症状好转,无头痛、发热症状,脑脊液压力在正常范围;生化及常规正常;2次脑脊液未找到隐球菌,脑脊液培养阴性。
1.4 安全性评价 观察患者在治疗期间出现的各种不良反应发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。不良反应按照其与药物的关系判断为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关。前三者视为试验药物的不良反应,据此计算不良反应发生率。
2 结果
9例中1例因病情严重,治疗第12天脑疝死亡,其余8例治疗后体温恢复正常,头痛消失,脑脊液常规、生化、涂片、培养,细胞数明显改善,真菌培养阴性。经真菌学疗效评定:5例为真菌清除,3例为真菌部份清除。8例病例中,2例在治疗过程中出现丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)轻度升高,ALT波动在56～76 U/L,应用还原型谷胱甘肽保肝治疗后,肝功能好转。1例患者在治疗结束后出现低血钾症,经补钾后恢复正常。
3 讨论
氟康唑属三唑抗真菌药,该类药物作用的主要靶酶是14a去甲基酶(14DM),利用三唑环上的第三位或第四位上氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P450蛋白的铁原子上,抑制14DM的崔化活性,使羊毛甾醇不能转化成14去甲基羊毛甾醇,进而阻止麦角甾醇合成,使真菌的细胞膜合成受阻,导致真菌细胞破裂死亡。氟康唑抗菌谱广,对念珠菌、新型隐球菌都有效,安全性相对好[1]。氟康唑是唯一水溶性抗真菌药,能较好地透过血脑屏障,脑脊液中的浓度高达血浆浓度的80%。
目前临床用于治疗隐球球脑膜炎的药物主要有三类:多烯类抗菌药包括两性霉素B、两性霉素B脂质体;三唑类及其衍生物,包括氟康唑、伊曲康唑;丙烯类氟胞嘧啶。两性霉素B是系统性抗真菌治疗的金标准,大部分主张联合用药。黄良彬等[2]对32例隐球菌性脑膜炎临床分析,总结两性霉素B+氟胞嘧啶疗效最好。刘正印等[3]对26例隐球菌性脑膜炎26例临床分析也确认治疗首选两性霉素B+氟胞嘧啶的结论。但是两性霉素B对肝、肾毒副作用大,许多患者不能耐受治疗,尤其是长期治疗,肝、肾、心脏功能损害严重。国外有报导隐球菌脑膜炎的患者静脉注射两性霉素B脂质体后出现心动过速、呼吸窘迫、呼吸衰竭,尸检发现心、肺、肾和脑脂肪栓塞[4]。氟康唑毒副作用小、脑脊液中浓度高,因此首选为两性霉素B补救治疗方案。Saag等主持的多中心随机研究比较两性霉素B单独或联合氟胞嘧啶与单用氟康唑治疗10周的结果,两组治疗成功率无显著差异,认为可作为两性霉素B的有效替代治疗[5]。由于隐球菌感染治疗时间长,随着抗真菌药应用增加,耐药现象也随之增多,有报道氟康唑药物敏感性下降[6]。目前处于研发阶段的三唑类沙康唑(Saperconazole)、SCH39304(SM8668)、SDZ89485,均可用于深部真菌感染,能否替代现有抗真菌药,为隐球菌性感染治疗带来生机,值得期待。
参考文献
[1] 李家泰.临床药理学.人民卫生出版社:11011105.
[2] 黄良彬,张志坚,慕容慎行,等.32例隐球菌性脑膜炎临床分析.临床神经病学杂志,2002,15(6):371372.
[3] 刘正印,王爱霞,李大生,等.隐球菌性脑膜炎26例临床分析.中华内科杂志,2002,8(41):541543.
[4] Tolentin LF,Tsaisf,Witt MD,et al Fatal Fat Embolism.FollowingAmphotericin B Lipid Complex Intection.Exp Mol pathol(S00144800),2004,77(3):246248.
[5] Saag MS,Cloud GA,Graybill JR,et al A Comparison of itraconazole versas fluconazole as maintenance therapy for AIDSassociated cryptococealmeningitis clin Infect Dis,1999,28(2):291296.
[6] Sar B,Monchyd,Vann M,et al.Incerasing in Vitro Resistance to Fluconazole in Cryptococcus Neoformans.Cambodian Isolates:April 2000 to March 2002.J.Anlimicrob Chemother(S0305~7453),2004,54(2):563565., 百拇医药(肖勇辉)
[关键词] 隐球菌; 脑膜炎;氟康唑;两性霉素B
隐球菌性脑膜炎是一种严重危害人类健康的中枢神经系统疾病,由于早期诊断比较困难,晚期又缺乏强有力的药物治疗,死亡率很高。新型抗真菌类药物氟康唑由于毒副作用小、吸收完全、血脑透过率高,因而被日益广泛用于防治新型隐球菌性脑膜炎。目前国内有关报道较少,因此对于氟康唑在新型隐球菌性脑膜炎治疗中的用法、用量、疗程、疗效尚缺乏统一认识。笔者对1997年1月至2007年12月10年间确诊为隐球菌性脑膜炎的9例患者进行总结,以期为提高对该病的诊治水平、改善患者的预后提供一定的帮助。
1 材料与方法
1.1 病例选择
2005年1月至2008年12月这3年间,本院共确诊隐球菌性脑膜炎9例,其中男6例,女3例,男女之比2∶1;年龄21～72岁,入院时发病最短12 d,最长4个多月,平均42 d,在我院从入院到确诊所需时间7 d～14周,平均2周。这9例患者中,6例均是恶性肿瘤手术切除及化疗、化疗患者,2例大剂量糖皮质激素治疗后,1例有接触鸽子史者。这些病例的临床表现最常见者为发热,体温在37.2～41.5℃,不规则热。脑脊液检查:①常规:9例均有压力增高,最高 >500 mm H2O,平均260 mm H2O,> 300 mmH2O者3例;外观多为无色透明,微黄稍混浊者3例;白细胞计数2～890/μl,平均(102.48±56.23)μl,分类以单核为主者7例(0.6～1.0);②生化检查:糖定量0.10～0.72 g/L,平均0.30 g/L,明显低于血糖的60%者6例;蛋白定量0.23～6.51 g/L,平均1.65 g/L,只有2例蛋白增高不明显;氯化物定量95～128 mmol/L,平均113.5 mmol/L,9例患者均降低;③新型隐球菌检查:涂片墨汁染色阳性者5例(5/9,55.56%)。影像学检查:有9例患者行头颅CT或MRI检查,有脑室扩张者6例,3例未见明显异常。
1.2 治疗方法 9例都给予氟康唑(大连辉瑞制药)400 mg静脉滴注,1次/d;3例颅内压> 300 mm H2O患者1次/d腰穿放脑脊液、脱水治疗,直至颅内压<300 mmH2O。9例患者中1例静注氟康唑53 d后改为200 mg口服1次/d,另2例120 d后改为200 mg口服1次/d,其余5例给氟康唑200 mg静脉滴注,1次/d。对于头颅CT或MRI有明显扩张的6例患者,均给予常规甘露醇脱水。9例中用药时间最短9周,最长2年多,平均130 d。
1.3 疗效观察 于治疗前及用药后每周或2~4周动态监测脑脊液生化、常规、涂片、培养,10周内总结患者整体疗效。疗效评价标准包括:(1)真菌学疗效,根据真菌清除情况分为①真菌清除:真菌涂片和培养阴性;②真菌部分清除:真菌培养阴性,但涂片仍维持阳性;③真菌未清除:真菌涂片、培养均阳性;④真菌再感染:真菌涂片、培养连续3次均阴性后,再次出现培养阳性;(2)临床治愈停药指征:临床症状好转,无头痛、发热症状,脑脊液压力在正常范围;生化及常规正常;2次脑脊液未找到隐球菌,脑脊液培养阴性。
1.4 安全性评价 观察患者在治疗期间出现的各种不良反应发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。不良反应按照其与药物的关系判断为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关。前三者视为试验药物的不良反应,据此计算不良反应发生率。
2 结果
9例中1例因病情严重,治疗第12天脑疝死亡,其余8例治疗后体温恢复正常,头痛消失,脑脊液常规、生化、涂片、培养,细胞数明显改善,真菌培养阴性。经真菌学疗效评定:5例为真菌清除,3例为真菌部份清除。8例病例中,2例在治疗过程中出现丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)轻度升高,ALT波动在56～76 U/L,应用还原型谷胱甘肽保肝治疗后,肝功能好转。1例患者在治疗结束后出现低血钾症,经补钾后恢复正常。
3 讨论
氟康唑属三唑抗真菌药,该类药物作用的主要靶酶是14a去甲基酶(14DM),利用三唑环上的第三位或第四位上氮原子镶嵌在该酶的细胞色素P450蛋白的铁原子上,抑制14DM的崔化活性,使羊毛甾醇不能转化成14去甲基羊毛甾醇,进而阻止麦角甾醇合成,使真菌的细胞膜合成受阻,导致真菌细胞破裂死亡。氟康唑抗菌谱广,对念珠菌、新型隐球菌都有效,安全性相对好[1]。氟康唑是唯一水溶性抗真菌药,能较好地透过血脑屏障,脑脊液中的浓度高达血浆浓度的80%。
目前临床用于治疗隐球球脑膜炎的药物主要有三类:多烯类抗菌药包括两性霉素B、两性霉素B脂质体;三唑类及其衍生物,包括氟康唑、伊曲康唑;丙烯类氟胞嘧啶。两性霉素B是系统性抗真菌治疗的金标准,大部分主张联合用药。黄良彬等[2]对32例隐球菌性脑膜炎临床分析,总结两性霉素B+氟胞嘧啶疗效最好。刘正印等[3]对26例隐球菌性脑膜炎26例临床分析也确认治疗首选两性霉素B+氟胞嘧啶的结论。但是两性霉素B对肝、肾毒副作用大,许多患者不能耐受治疗,尤其是长期治疗,肝、肾、心脏功能损害严重。国外有报导隐球菌脑膜炎的患者静脉注射两性霉素B脂质体后出现心动过速、呼吸窘迫、呼吸衰竭,尸检发现心、肺、肾和脑脂肪栓塞[4]。氟康唑毒副作用小、脑脊液中浓度高,因此首选为两性霉素B补救治疗方案。Saag等主持的多中心随机研究比较两性霉素B单独或联合氟胞嘧啶与单用氟康唑治疗10周的结果,两组治疗成功率无显著差异,认为可作为两性霉素B的有效替代治疗[5]。由于隐球菌感染治疗时间长,随着抗真菌药应用增加,耐药现象也随之增多,有报道氟康唑药物敏感性下降[6]。目前处于研发阶段的三唑类沙康唑(Saperconazole)、SCH39304(SM8668)、SDZ89485,均可用于深部真菌感染,能否替代现有抗真菌药,为隐球菌性感染治疗带来生机,值得期待。
参考文献
[1] 李家泰.临床药理学.人民卫生出版社:11011105.
[2] 黄良彬,张志坚,慕容慎行,等.32例隐球菌性脑膜炎临床分析.临床神经病学杂志,2002,15(6):371372.
[3] 刘正印,王爱霞,李大生,等.隐球菌性脑膜炎26例临床分析.中华内科杂志,2002,8(41):541543.
[4] Tolentin LF,Tsaisf,Witt MD,et al Fatal Fat Embolism.FollowingAmphotericin B Lipid Complex Intection.Exp Mol pathol(S00144800),2004,77(3):246248.
[5] Saag MS,Cloud GA,Graybill JR,et al A Comparison of itraconazole versas fluconazole as maintenance therapy for AIDSassociated cryptococealmeningitis clin Infect Dis,1999,28(2):291296.
[6] Sar B,Monchyd,Vann M,et al.Incerasing in Vitro Resistance to Fluconazole in Cryptococcus Neoformans.Cambodian Isolates:April 2000 to March 2002.J.Anlimicrob Chemother(S0305~7453),2004,54(2):563565., 百拇医药(肖勇辉)