端粒酶抑制剂研究进展(2)
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图2 非核苷类小分子抑制剂
4.3 寡核苷酸类端粒酶抑制剂[17] 寡核苷酸类药物主要是利用反义技术对hTR进行抑制。此类药物用于肿瘤治疗有两个问题需要解决:吸收度差及体内稳定性差。
为了增加寡核苷酸的稳定性,需要对寡核苷酸的结构进行修饰。方法之一就是将磷酸酯中的一个氧原子用硫原子替代,使其能够抵抗核酶对寡核苷酸的水解,使得这种硫代磷酸酯改性寡核苷酸(PSODN)作为一种反义药物广泛用于肿瘤的治疗。Pitts 和Corey 以人前列腺细胞系为实验对象,首次证实了2’O甲基RNA(2’OmethylRNA)能够直接作用于hTR的模版域,有效抑制端粒酶活性,减慢肿瘤细胞地增殖。
图3 寡核苷酸的结构修饰
GRN163 及其类似物GRN163L 是一个极其成功的寡核苷酸类模版抑制剂。GRN163 是一个长13 mer 的经过修饰的寡核苷酸,GRN163L 与GRN163相比,在其5’部位共价结合了一分子的棕榈酸。GRN163L 的这一修饰,不仅使得其更易被细胞摄取,而且其脂溶性部分还可与端粒酶的蛋白部分相结合,增强其端粒酶抑制活性。GRN163L 在组织中的活性比GRN163大七倍左右,其IC50为0.5~10 nM[32]。无论在体外还是体内,GRN163L对血液型肿瘤以及固态肿瘤都显示出很好的抑制作用,尤其对人体的肺癌、乳腺癌及肝癌细胞效果良好[33]。其最独特的作用在于对肿瘤干细胞的抑制作用明显[32]。GRN163L能够增强乳腺癌细胞对于辐射的敏感性,并且可以减少乳腺癌细胞的侵袭性[34]。GRN163L于2006年底由Geron Corporation申请开始临床试验,第一、二期临床选择在慢性粒细胞性白血病患者中进行,对实体肿瘤的临床试验最近刚刚开始。
4.4 G四联体稳定剂(GQuadruplex Stabilizers) 端粒中富含鸟嘌呤G,在K+ 、Na+ 等离子的存在下很容易形成G四联体结构(Gquadruplexes,G4) ......
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