端粒酶抑制剂研究进展(1)
 |
| 第1页 |
参见附件(3071KB，4页)。
【摘要】 端粒酶是一种特殊的逆转录酶,能以自身的RNA为模板,反转录成端粒的重复单元TTAGGG加到人染色体末端,阻止端粒随细胞分裂而缩短,使细胞绕过衰老途径成为永生化细胞,导致人类肿瘤的发生。以端粒酶为靶点,可以有多种治疗途径,本文主要介绍了端粒酶抑制剂的研究现状及进展,重点对最新型的寡核苷酸类及G四联体稳定剂类端粒酶抑制剂进行介绍。
【关键词】端粒;端粒酶; G四联体;寡核苷酸
近年来,端粒及端粒酶的研究已成为生物学热点,也是人类抗肿瘤药物研究的新“靶点”。根据目前已经检测出的肿瘤组织标本的统计学分析,恶性肿瘤组织端粒酶活性的阳性率达到85%~95%,而良性肿瘤和正常组织的端粒酶活性检出率仅为4%左右[4]。因此,端粒酶抑制剂的开发成为了抗肿瘤药物研究的又一热点。
1 端粒及其在DNA复制过程中的作用
端粒(Telomere)是由位于真核细胞染色体末端的DNA及蛋白质构成的天然末端,是由富含鸟嘌呤(G)的核苷酸经5’3’方向串联组成。不同物种端粒的重复序列和长度不一样,但每种生物体都有其特定的序列和平均长度。人类端粒重复序列是5’TTAGGG3’,端粒长度在5~15Kb之间[5]。
端粒有维持染色体稳定和基因组完整的功能,防止染色体末端被化学修饰或被核酸降解、端端融合和重排,并参与染色体在核内的定位及基因表达调控[6]。研究证明,端粒与细胞的寿命密切相关。细胞分裂时,胚系细胞可以重建与延长端粒DNA,而体细胞则随着细胞的分裂,端粒不断缩短,缩短速度为50~200 bp/次分裂。当其长度减小到一定的临界值时,细胞即趋向于衰老、死亡,因此,端粒被认为是绝大多数体细胞的“生物钟”[7]。
2 端粒酶及其与肿瘤发生的关系
端粒酶(Telomerase)是位于细胞核内的一种逆转录酶[9],由人类端粒酶RNA(hTR)、端粒酶相关蛋白1(hTP1)和端粒酶逆转录酶(hTERT)三部分构成。hTR 序列可以与人端粒序列(TTAGGG)n 互补[10],端粒的延长即通过该区与端粒DNA 结合后完成; hTP1主要功能是调节端粒酶活性;在多数情况下,hTERT 的表达是端粒酶活性的限速步骤,但也并非完全一致在卵巢和子宫组织中,可以检测到hTERT及hRTmRNA的出现,但并不具有端粒酶的活性[11]。
端粒酶能以自身的RNA为模板,反转录成端粒的重复单元TTAGGG加到人染色体末端,阻止端粒随细胞分裂而缩短,使细胞绕过衰老途径成为永生化细胞,导致人类肿瘤的发生[12] ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(3071KB，4页)。