调脂药物的临床应用与研究进展
全球每年约有120万人死于心血管病和脑卒中,而血脂异常引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因。早在2002年,降血脂药物阿托伐他汀就以近80亿美元的年销售额列为当年世界最畅销药榜首,而今随着生活质量的提高人们将更大的精力投注在血脂的调理上。因此,研究和发展新型降血脂药物具有重大的社会效益和经济效益。本文就调脂药物的临床应用及研究新进展作一综述。
一般调血脂药主要从以下方面产生作用:阻止吸收,抑制合成,促进转化,加速分解。其中临床应用较多,作用机理比较清楚的西药有4 大类。
1 HMG-CoA 还原酶抑制剂
代表药为他汀类药物,是一类与HMG-CoA 还原酶有竞争性作用的含他汀杂环的化合物。其作用机理是抑制HMG-CoA 还原酶,限制胆固醇的合成,并能增加肝脏LDL 受体合成,同时使TC、LDL-C 及TG水平下降。故而他汀类药物主要适用于血TC 及LDL-C 增高为主的患者。美国FDA先后批准了6 种他汀类药物用于临床。由于降血脂效果显著,己成为降血脂的首选药物。有研究显示这些他汀类一般常用剂量可使LDL-C 降低10%～60%,TG降低10%～50%,HDL-C升高5%～10%[1]。
2 纤维酸类
贝特类药物即是此类药物的代表。该类药物是人工合成的过氧化酶体增殖激活受体a(PPAR-a)的配体,增强脂蛋白酶的作用,使血中富含TG的乳糜微粒(CM),极低密度脂蛋白(VLDL) 加速降解,降低血中TG水平,进而可以降低LDL-C 亚型水平,能有效延缓动脉粥样硬化的进展。因此,此类药物主要适用于TG升高为主的患者。常用的贝特类有微粒化非诺贝特(力平脂),苯扎贝特(必降脂),吉非罗齐(诺衡、洁脂) 等。近些年的研究重点主要集中在相关衍生物,增强其调脂能力,降低胃肠道反应、肝脏损害等副作用。其中菲诺贝特为苯氧芳酸衍生物,具有明显降低TG和TC 的作用,且对肝脏的损害较小。利非贝罗(lifibrol)是一个集所有纤维酸衍生物优点的化合物,能降低餐后血脂水平。环丙贝特(ciprofibrate)[2]是该类药物中较新的,正在进行临床评价。
3 烟酸
降脂药物中, 烟酸类[3]因具备降脂谱广、升高HDL- C 作用强、是能够降低Lp(a)的有效药物等优点而备受关注。现已有学者[4]通过往幼年肥胖大鼠的饲料中添加烟酸的实验证实控制食谱联合烟酸可以改善血脂、血管内皮粘附功能,从而改善AS 预后。近几年相继报道的几个关于烟酸的临床试验和动物实验也大多显示烟酸类可减少严重冠脉事件的发生及总病死率。常见副作用为面红耳赤、转氨酶升高及胃肠道反应、皮肤搔痒等。近年来出现了药物缓释技术, 烟酸缓释片[5]大大减轻了普通剂型的副作用,具有更好的安全性和依从性, 对老年患者有显著的降脂效果,是值得临床推广的安全有效的血脂调节剂。
4 胆酸鳌合剂
该类药共同机制是在肠道与胆酸结合形成稳定的络合物,阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收,而随粪便排出。此类药[6]有树脂类、新霉素类、β2谷固醇及活性炭等。常见副作用为便秘及味差使用不便,且对胆固醇的体内合成无抑制作用,临床应用较少。
目前HMG-CoA还原酶抑制剂仍是当今研究最为活跃、最为成功的降血脂药物,在今后相当长时间内仍然是降血脂类药物研发的热点。然而鉴于西立伐他汀严重副作用的影响,新他汀类药物的开发必然面临来自患者与药物管理机构
更加苛刻的评价。因此在现有的基础上开展构效关系研究、有效活性部位修饰,定向诱导有效活性成分,创制出疗效好、特异性强、毒副作用小的新型药物也是大势所趋。而在药物的联合应用方面的研究也备受关注,2004年1月于美国首次上市的尼可他汀(nicostatin,烟酸加洛伐他汀)结合了他汀类药物优异的降LDL、烟酸较强的升HDL及两者都能够降低TG的双重优势,可显著改善总的脂肪状况[7]。大量试验[8]表明,考来维兰和依替麦布与他汀类药物合用具有相加的降血脂作用。此外,在丰富的中西医理论指导和实验观察下,在使用降脂西药的基础使上联合具有多靶点、整体协同作用优势的降血脂中草药也是调脂药物的一个重要研究开发方向。随着现代分子生物学理论和新技术的发展,药物的开发改良与联合应用必将为预防和治疗心脑血管疾病带来了新的曙光。
参 考 文 献
[1] 徐成斌.血脂异常的药物治疗新进展.中华心血管病杂志,2001,29(3):189-190.
[2] VERGOULASG, MISERLISG, SOLONAKIF.Combined treatment of hypercholesterolemia of renal transplant allograft recipients with fluvastatin and gemfibrozil.Transpl Int,2000,13(1):64-67.
[3] 胡大一,王吉云.调脂良药:烟酸缓释片.中国临床医师,2004,32(2):57.
[4] 陈瑶,李晓梦,汪翼,等.烟酸对幼年肥胖大鼠血脂及血管内皮粘附功能的影响.实用医药杂志,200825(8).
[5] Pieper JA. Overview of niacin formulations:differences in pharmacyokinetics, efficacy and safety.Am J Health Syst Pharm,2003,60(13Suppl2):9.
[6] 咸红.降血脂药的研究进展及安全性评估.首都医药,2005,(24):37-38.
[7] MeaS T,Cimadevilla C,Timsit J,et al.Elevation of CKP induced by ezetimibe in monotherapy, reporton two eases.Diabetes Metab,2006,32(4):364-366.
[8] Najib J.Fenofibrate in the treatment of dyslipidemia, a review of the data as they relate to the new suprabioavailable tablet formulation.Clin Ther,2006,24(12):2022-2050., 百拇医药(徐婷 韩硕 林昭静 冯子峰)
一般调血脂药主要从以下方面产生作用:阻止吸收,抑制合成,促进转化,加速分解。其中临床应用较多,作用机理比较清楚的西药有4 大类。
1 HMG-CoA 还原酶抑制剂
代表药为他汀类药物,是一类与HMG-CoA 还原酶有竞争性作用的含他汀杂环的化合物。其作用机理是抑制HMG-CoA 还原酶,限制胆固醇的合成,并能增加肝脏LDL 受体合成,同时使TC、LDL-C 及TG水平下降。故而他汀类药物主要适用于血TC 及LDL-C 增高为主的患者。美国FDA先后批准了6 种他汀类药物用于临床。由于降血脂效果显著,己成为降血脂的首选药物。有研究显示这些他汀类一般常用剂量可使LDL-C 降低10%～60%,TG降低10%～50%,HDL-C升高5%～10%[1]。
2 纤维酸类
贝特类药物即是此类药物的代表。该类药物是人工合成的过氧化酶体增殖激活受体a(PPAR-a)的配体,增强脂蛋白酶的作用,使血中富含TG的乳糜微粒(CM),极低密度脂蛋白(VLDL) 加速降解,降低血中TG水平,进而可以降低LDL-C 亚型水平,能有效延缓动脉粥样硬化的进展。因此,此类药物主要适用于TG升高为主的患者。常用的贝特类有微粒化非诺贝特(力平脂),苯扎贝特(必降脂),吉非罗齐(诺衡、洁脂) 等。近些年的研究重点主要集中在相关衍生物,增强其调脂能力,降低胃肠道反应、肝脏损害等副作用。其中菲诺贝特为苯氧芳酸衍生物,具有明显降低TG和TC 的作用,且对肝脏的损害较小。利非贝罗(lifibrol)是一个集所有纤维酸衍生物优点的化合物,能降低餐后血脂水平。环丙贝特(ciprofibrate)[2]是该类药物中较新的,正在进行临床评价。
3 烟酸
降脂药物中, 烟酸类[3]因具备降脂谱广、升高HDL- C 作用强、是能够降低Lp(a)的有效药物等优点而备受关注。现已有学者[4]通过往幼年肥胖大鼠的饲料中添加烟酸的实验证实控制食谱联合烟酸可以改善血脂、血管内皮粘附功能,从而改善AS 预后。近几年相继报道的几个关于烟酸的临床试验和动物实验也大多显示烟酸类可减少严重冠脉事件的发生及总病死率。常见副作用为面红耳赤、转氨酶升高及胃肠道反应、皮肤搔痒等。近年来出现了药物缓释技术, 烟酸缓释片[5]大大减轻了普通剂型的副作用,具有更好的安全性和依从性, 对老年患者有显著的降脂效果,是值得临床推广的安全有效的血脂调节剂。
4 胆酸鳌合剂
该类药共同机制是在肠道与胆酸结合形成稳定的络合物,阻止胆酸或胆固醇从肠道吸收,而随粪便排出。此类药[6]有树脂类、新霉素类、β2谷固醇及活性炭等。常见副作用为便秘及味差使用不便,且对胆固醇的体内合成无抑制作用,临床应用较少。
目前HMG-CoA还原酶抑制剂仍是当今研究最为活跃、最为成功的降血脂药物,在今后相当长时间内仍然是降血脂类药物研发的热点。然而鉴于西立伐他汀严重副作用的影响,新他汀类药物的开发必然面临来自患者与药物管理机构
更加苛刻的评价。因此在现有的基础上开展构效关系研究、有效活性部位修饰,定向诱导有效活性成分,创制出疗效好、特异性强、毒副作用小的新型药物也是大势所趋。而在药物的联合应用方面的研究也备受关注,2004年1月于美国首次上市的尼可他汀(nicostatin,烟酸加洛伐他汀)结合了他汀类药物优异的降LDL、烟酸较强的升HDL及两者都能够降低TG的双重优势,可显著改善总的脂肪状况[7]。大量试验[8]表明,考来维兰和依替麦布与他汀类药物合用具有相加的降血脂作用。此外,在丰富的中西医理论指导和实验观察下,在使用降脂西药的基础使上联合具有多靶点、整体协同作用优势的降血脂中草药也是调脂药物的一个重要研究开发方向。随着现代分子生物学理论和新技术的发展,药物的开发改良与联合应用必将为预防和治疗心脑血管疾病带来了新的曙光。
参 考 文 献
[1] 徐成斌.血脂异常的药物治疗新进展.中华心血管病杂志,2001,29(3):189-190.
[2] VERGOULASG, MISERLISG, SOLONAKIF.Combined treatment of hypercholesterolemia of renal transplant allograft recipients with fluvastatin and gemfibrozil.Transpl Int,2000,13(1):64-67.
[3] 胡大一,王吉云.调脂良药:烟酸缓释片.中国临床医师,2004,32(2):57.
[4] 陈瑶,李晓梦,汪翼,等.烟酸对幼年肥胖大鼠血脂及血管内皮粘附功能的影响.实用医药杂志,200825(8).
[5] Pieper JA. Overview of niacin formulations:differences in pharmacyokinetics, efficacy and safety.Am J Health Syst Pharm,2003,60(13Suppl2):9.
[6] 咸红.降血脂药的研究进展及安全性评估.首都医药,2005,(24):37-38.
[7] MeaS T,Cimadevilla C,Timsit J,et al.Elevation of CKP induced by ezetimibe in monotherapy, reporton two eases.Diabetes Metab,2006,32(4):364-366.
[8] Najib J.Fenofibrate in the treatment of dyslipidemia, a review of the data as they relate to the new suprabioavailable tablet formulation.Clin Ther,2006,24(12):2022-2050., 百拇医药(徐婷 韩硕 林昭静 冯子峰)