他汀类药物与心房颤动(1)
【摘要】 心房颤动是临床上最常见的心律失常之一,近年许多研究表明他汀类药物可以减少心房颤动的发生、发展和复发,但机制尚不清楚,可能与其抗炎和抗氧化,减少心肌纤维化,影响心房肌的结构重构与电重构,抑制肾素-血管紧张素系统的活性,抗动脉粥样硬化,降低心脏自主神经功能等作用有关。
【关键词】 他汀类药物;心房颤动;机制
心房颤动(Atrial fibrillation, Af)是临床上最常见的心律失常之一,其发生率在一般人群为0.4% ～1.0% ,在心血管病患者为4% ～40%[1]。房颤时,心房的辅助泵作用丧失,心输出量下降15% ～35%。老年患者的脑卒中约1/3是由房颤引起的。与窦性心律者相比,房颤患者远期心力衰竭、全因死亡的风险均增加。传统对房颤的治疗最主要的是节律和心室率控制两大方面, 同时进行合理的抗血栓治疗。关于其一级预防,除了从根本上治疗基础疾病和控制危险因素以外,目前还有较多证据支持一些非传统的抗心律失常药物如血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素ll受体阻断剂(ARB),他汀类药物等可用于房颤预防。
, http://www.100md.com
他汀类药物,即羟甲基戊二酸单酰辅酶A(3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitors,HMG-CoA)还原酶抑制剂,随着临床的广泛应用及基础研究的的深入,发现其除了最早调脂作用外,还具有抑制炎症、改善内皮功能、抗血小板聚集、稳定动脉粥样斑块与抗心律失常等作用,从而也扩大了该类药物的应用范围,使其在心血管病防治方面的地位也日益受到重视。近年来对其在心房颤动的预防方面的研究较多,故就其在房颤中的作用及可能机制作一综述。
1 临床研究
1.1 预防房颤的发生 许多心血管病变,例如:瓣膜性心脏病、高血压、心肌梗死、心力衰竭等,都是与Af有关的独立危险因素。近年来不少研究表明他汀类药物对心血管病所致的房颤有预防作用。Young-Xu[2]等最早发现他汀类药物对稳定型冠心病患者有独立于调脂作用以外的预防Af发生的作用,并且存在明确的正性疗效/剂量反应关系。Hanna等[3]的一项前瞻性、纵向、多中心的研究显示他汀类药物治疗可显著降低左心室收缩功能减退患者的Af发病率(P<0.001),并且其疗效与治疗前患者血脂水平无关。Adabag[4]等对13783例冠心病患者的回顾性研究显示,他汀类药物不能预防冠心病患者Af的发生,但能降低其中合并慢性心功能不全患者Af的发生。这是目前同类项目中样本量最大的研究,但由于其是一个回顾性研究,难免存在局限性,故对于他汀类药物在心功能代偿的冠心病患者中的作用,仍需要前瞻性、大样本、随机对照临床试验数据的支持。
, http://www.100md.com
心脏外科手术也是导致Af发生的重要因素。许多研究表明术前使用他汀类药物能够减少术后Af的发生。Dotani等[5]最先报道了术前应用他汀类药物与冠状动脉搭桥(CABG)术后Af发生率的降低有显著的相关性。Ozaydin等[6]观察了362例冠状动脉旁路移植术后的患者,发现术前予以他汀类药物治疗的患者,术后Af发生频率和持续时间都较对照组低(P分别为0.03和0.001)。Arribas-Lea等[7]随访观察了102例冠状动脉旁路移植术后的患者,也发现术前应用他汀类药物能明显降低术后Af的发生率 (39% VS 66%,P=0.02)。一项前瞻性随机安慰剂对照研究(ARMYDA-3研究) [8]任意入选200例准备行心肺血管分流术的患者,这些患者术前无房颤病史,也没有服用过他汀类药物。将其随机分为阿托伐他汀组(101例)和安慰剂组(99例),所有患者皆于术前7日开始服用阿托伐他汀(40 mg/d)或安慰剂。研究的主要终点为术后房颤的发生率。结果显示,与安慰剂组相比,阿托伐他汀组显著降低术后的房颤发生率 (35%对57%,P=0.003)。多变量分析显示,阿托伐他汀可降低61%的房颤发生风险(95%置信区间为18% ～85%,P=0.017)。然而最近一项对4 044例(包括术前使用他汀类药物2096人和未服用他汀类药物的1946人)心脏手术患者进行的回顾性研究[9]却显示两组术后Af的发生率均为31.4%,故未能证实术前使用他汀类药物可降低术后Af发生危险。该研究样本量更大,但由于是回顾性研究,故存在其局限性。因为其未能对患者的基础疾病、所进行的手术类型、用药种类、周期及剂量做到标准化,所以仍然有待于大样本随机对照研究提供更为可靠的数据。
, http://www.100md.com
综上所述,现已有大量的临床研究表明他汀类药物可以预防心血管病及心脏手术后患者的Af发生。虽然也有一些回顾性的研究得出不一致的结论,但由于这些研究的病例选择存在偏倚,对他汀类药物的类别、剂量、疗程等进行标准化,故其可靠性不如一些前瞻性的试验。因此,要进一步证实其疗效,还需要进行大规模的前瞻性随机双盲对照试验。
1.2 预防房颤的复发 Siu等[10]对孤立性Af患者(持续性Af>3个月)进行电复律,转复后随访44个月,经多因素回归分析显示,服用他汀类药物组能显著降低Af复发率。0zaydin等[11]的前瞻性随机研究表明:对Af持续时间48 h以上的患者,阿托伐他汀能明显降低其Af复发的风险。Dernellis等[12]随访80例患有阵发性Af的患者6个月,发现阿托伐他汀治疗组的房颤发生率显著低于安慰剂组(P<0.001〉。应用logistic回归分析发现,阿托伐他汀的应用是决定阵发性Af患者的预后的独立预测因素。石伟[13]等对他汀类药物治疗心房颤动随机对照试验进行Meta分析,共纳入5个RCT,包括470例房颤患者采用随机效应模型进行合并分析,其结果显示,他汀类药物可减少房颤复发/发生率[RR=0.61,95%CI(0.43,0.88),P=0.008 ]。敏感性分析显示结果稳定性较好,失安全数为52.91。但本研究中部分文献质量不高,加之有关他汀类药物预防房颤的RCT文献数量较少,总样本量较小,上述结论尚有待开展大样本、随机、双盲对照试验证实。
, 百拇医药
并不是所有证据都能证实他汀类药物能减少Af复发率。在Tveit等[14]进行的一项关于持续性Af电复律患者(共114例)的研究中,发现普伐他汀组(40 mg/d,复律前3周和复律后6周)和对照组(常规治疗)有相似的Af复发率(普伐他汀组35% ,对照组33%),此结果显示普伐他汀并未减少Af患者电复律后的复发率。一组有关对安装有永久性起搏器的患者(共264人)随访3年的研究,也未能证实他汀类药物在Af的预防中有明显的作用(HR=0.59) [15]。当然,这也许与此项研究中冠心病患者比例低(36%)有关。另外药物治疗时间较短也有可能使其不能发挥改善心房重构作用。同时大量的临床试验显示不同种类的他汀类药物对Af的预防作用效果也有所不同。其导致这种他汀类药物之间疗效差异的机制有待进一步研究。
2 作用机制
Af的作用机制尚未完全清楚,目前认为心房的电重构与结构重构是Af发生和持续的基础,而炎症和氧化应激在Af的发生充当着重要角色。Chung等[16]研究发现C反应蛋白(C-reactive protein ,CRP)在Af患者中显著升高,且持续性Af患者高于阵发性Af患者。Aviles等[17]作了一个5806人的关于CRP测量值和心血管疾病评价关系的调查,研究持续约7.8年,得出结论:CRP可以预测患者Af的发生风险性。他汀类药物抗Af的作用机制并不十分清楚,近年研究主要集中在以下这几个方面。, http://www.100md.com(陈莉 陈灿 黄石安 王焱)
【关键词】 他汀类药物;心房颤动;机制
心房颤动(Atrial fibrillation, Af)是临床上最常见的心律失常之一,其发生率在一般人群为0.4% ～1.0% ,在心血管病患者为4% ～40%[1]。房颤时,心房的辅助泵作用丧失,心输出量下降15% ～35%。老年患者的脑卒中约1/3是由房颤引起的。与窦性心律者相比,房颤患者远期心力衰竭、全因死亡的风险均增加。传统对房颤的治疗最主要的是节律和心室率控制两大方面, 同时进行合理的抗血栓治疗。关于其一级预防,除了从根本上治疗基础疾病和控制危险因素以外,目前还有较多证据支持一些非传统的抗心律失常药物如血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素ll受体阻断剂(ARB),他汀类药物等可用于房颤预防。
, http://www.100md.com
他汀类药物,即羟甲基戊二酸单酰辅酶A(3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitors,HMG-CoA)还原酶抑制剂,随着临床的广泛应用及基础研究的的深入,发现其除了最早调脂作用外,还具有抑制炎症、改善内皮功能、抗血小板聚集、稳定动脉粥样斑块与抗心律失常等作用,从而也扩大了该类药物的应用范围,使其在心血管病防治方面的地位也日益受到重视。近年来对其在心房颤动的预防方面的研究较多,故就其在房颤中的作用及可能机制作一综述。
1 临床研究
1.1 预防房颤的发生 许多心血管病变,例如:瓣膜性心脏病、高血压、心肌梗死、心力衰竭等,都是与Af有关的独立危险因素。近年来不少研究表明他汀类药物对心血管病所致的房颤有预防作用。Young-Xu[2]等最早发现他汀类药物对稳定型冠心病患者有独立于调脂作用以外的预防Af发生的作用,并且存在明确的正性疗效/剂量反应关系。Hanna等[3]的一项前瞻性、纵向、多中心的研究显示他汀类药物治疗可显著降低左心室收缩功能减退患者的Af发病率(P<0.001),并且其疗效与治疗前患者血脂水平无关。Adabag[4]等对13783例冠心病患者的回顾性研究显示,他汀类药物不能预防冠心病患者Af的发生,但能降低其中合并慢性心功能不全患者Af的发生。这是目前同类项目中样本量最大的研究,但由于其是一个回顾性研究,难免存在局限性,故对于他汀类药物在心功能代偿的冠心病患者中的作用,仍需要前瞻性、大样本、随机对照临床试验数据的支持。
, http://www.100md.com
心脏外科手术也是导致Af发生的重要因素。许多研究表明术前使用他汀类药物能够减少术后Af的发生。Dotani等[5]最先报道了术前应用他汀类药物与冠状动脉搭桥(CABG)术后Af发生率的降低有显著的相关性。Ozaydin等[6]观察了362例冠状动脉旁路移植术后的患者,发现术前予以他汀类药物治疗的患者,术后Af发生频率和持续时间都较对照组低(P分别为0.03和0.001)。Arribas-Lea等[7]随访观察了102例冠状动脉旁路移植术后的患者,也发现术前应用他汀类药物能明显降低术后Af的发生率 (39% VS 66%,P=0.02)。一项前瞻性随机安慰剂对照研究(ARMYDA-3研究) [8]任意入选200例准备行心肺血管分流术的患者,这些患者术前无房颤病史,也没有服用过他汀类药物。将其随机分为阿托伐他汀组(101例)和安慰剂组(99例),所有患者皆于术前7日开始服用阿托伐他汀(40 mg/d)或安慰剂。研究的主要终点为术后房颤的发生率。结果显示,与安慰剂组相比,阿托伐他汀组显著降低术后的房颤发生率 (35%对57%,P=0.003)。多变量分析显示,阿托伐他汀可降低61%的房颤发生风险(95%置信区间为18% ～85%,P=0.017)。然而最近一项对4 044例(包括术前使用他汀类药物2096人和未服用他汀类药物的1946人)心脏手术患者进行的回顾性研究[9]却显示两组术后Af的发生率均为31.4%,故未能证实术前使用他汀类药物可降低术后Af发生危险。该研究样本量更大,但由于是回顾性研究,故存在其局限性。因为其未能对患者的基础疾病、所进行的手术类型、用药种类、周期及剂量做到标准化,所以仍然有待于大样本随机对照研究提供更为可靠的数据。
, http://www.100md.com
综上所述,现已有大量的临床研究表明他汀类药物可以预防心血管病及心脏手术后患者的Af发生。虽然也有一些回顾性的研究得出不一致的结论,但由于这些研究的病例选择存在偏倚,对他汀类药物的类别、剂量、疗程等进行标准化,故其可靠性不如一些前瞻性的试验。因此,要进一步证实其疗效,还需要进行大规模的前瞻性随机双盲对照试验。
1.2 预防房颤的复发 Siu等[10]对孤立性Af患者(持续性Af>3个月)进行电复律,转复后随访44个月,经多因素回归分析显示,服用他汀类药物组能显著降低Af复发率。0zaydin等[11]的前瞻性随机研究表明:对Af持续时间48 h以上的患者,阿托伐他汀能明显降低其Af复发的风险。Dernellis等[12]随访80例患有阵发性Af的患者6个月,发现阿托伐他汀治疗组的房颤发生率显著低于安慰剂组(P<0.001〉。应用logistic回归分析发现,阿托伐他汀的应用是决定阵发性Af患者的预后的独立预测因素。石伟[13]等对他汀类药物治疗心房颤动随机对照试验进行Meta分析,共纳入5个RCT,包括470例房颤患者采用随机效应模型进行合并分析,其结果显示,他汀类药物可减少房颤复发/发生率[RR=0.61,95%CI(0.43,0.88),P=0.008 ]。敏感性分析显示结果稳定性较好,失安全数为52.91。但本研究中部分文献质量不高,加之有关他汀类药物预防房颤的RCT文献数量较少,总样本量较小,上述结论尚有待开展大样本、随机、双盲对照试验证实。
, 百拇医药
并不是所有证据都能证实他汀类药物能减少Af复发率。在Tveit等[14]进行的一项关于持续性Af电复律患者(共114例)的研究中,发现普伐他汀组(40 mg/d,复律前3周和复律后6周)和对照组(常规治疗)有相似的Af复发率(普伐他汀组35% ,对照组33%),此结果显示普伐他汀并未减少Af患者电复律后的复发率。一组有关对安装有永久性起搏器的患者(共264人)随访3年的研究,也未能证实他汀类药物在Af的预防中有明显的作用(HR=0.59) [15]。当然,这也许与此项研究中冠心病患者比例低(36%)有关。另外药物治疗时间较短也有可能使其不能发挥改善心房重构作用。同时大量的临床试验显示不同种类的他汀类药物对Af的预防作用效果也有所不同。其导致这种他汀类药物之间疗效差异的机制有待进一步研究。
2 作用机制
Af的作用机制尚未完全清楚,目前认为心房的电重构与结构重构是Af发生和持续的基础,而炎症和氧化应激在Af的发生充当着重要角色。Chung等[16]研究发现C反应蛋白(C-reactive protein ,CRP)在Af患者中显著升高,且持续性Af患者高于阵发性Af患者。Aviles等[17]作了一个5806人的关于CRP测量值和心血管疾病评价关系的调查,研究持续约7.8年,得出结论:CRP可以预测患者Af的发生风险性。他汀类药物抗Af的作用机制并不十分清楚,近年研究主要集中在以下这几个方面。, http://www.100md.com(陈莉 陈灿 黄石安 王焱)
参见：首页 > 医疗版 > 疾病专题 > 心血管科 > 心律失常 > 心房扑动(心房颤动)