伊立替康联合卡培他滨二线治疗晚期胃癌的临床观察
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【摘要】 目的 评价伊立替康(CPT-11)联合卡培他滨在晚期胃癌二线化疗中的临床疗效及毒副反应。方法 全组23例晚期胃癌患者使用伊立替康联合卡培他滨二线化疗。具体方案为:CPT-11 150 mg/m2静滴,d1;卡培他滨850 mg/m2口服BID,d1-10;以14 d为1个周期。3个周期(6周)按RECIST标准评价疗效。结果 完全缓解(CR)0例,部分缓解(PR)6例,稳定(SD)8例,进展(PD)9例,总有效率为26%,疾病控制率61%,中位肿瘤进展时间(TTP)3.8个月,中位生存期6.9个月。最常见的不良反应为中性粒细胞减少、腹泻和恶心呕吐,Ⅲ/Ⅳ度发生率分别为17%、9%和9%。结论 伊立替康联合卡培他滨二线治疗晚期胃癌安全有效,不良反应可耐受且可控制,值得深入研究。
【关键词】胃癌;伊立替康;卡培他滨;化学治疗
伊立替康(CPT-11)是一种S期依赖的喜树碱类衍生药物,能够特异性地抑制拓扑异构酶I,阻止拓扑异构酶I对断裂DNA链的修复,最终导致肿瘤细胞死亡[1]。卡培他滨是氟尿嘧啶类衍生物。二者均为对胃癌治疗有效药物。我科应用伊立替康(CPT-11)联合卡培他滨方案二线治疗23例晚期胃癌取得了较好的疗效,且患者耐受性好,现报告如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 本组23例,男15例,女8例;年龄34~68岁,中位年龄53岁;KPS评分≥60分,均经病理组织学确诊,均无化疗禁忌证,入组时距离末次化疗时间间隔4周以上;其中低分化腺癌14例,乳头状腺癌3例,黏液腺癌5例,印戎细胞癌1例;均有不能切除的原发灶、复发或转移灶,至少有1个可测量的病灶。其中一线化疗使用亚叶酸钙+氟尿嘧啶+紫杉醇10例;亚叶酸钙+氟尿嘧啶+草酸铂5例;紫杉醇+草酸铂8例。
1.2 治疗方法 CPT-11 150 mg/m2静滴,d1;卡培他滨850 mg/m2口服BID,第1~10天;以14 d为1个周期。3个周期(6周)评价疗效。每周期化疗前复查血常规,肝、肾功能,每6周进行影像学检查和CEA测定。化疗期间密切观察毒副反应,必要时调整剂量或停止治疗。如出现Ⅲ、Ⅳ骨髓抑制,给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。全部病例进行安全性评价。
1.3 疗效及毒副作用评价标准 每6周按RECIST标准评定疗效,分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD),进展(PD),以CR+PR计算缓解率,以CR+PR+SD计算疾病控制率。有效者4周后再次确认。疾病无进展时间(TTP)为自治疗开始至肿瘤病灶出现进展的时间。生存期为治疗开始至死亡或失访的时间。毒性评价标准按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准,分为0~Ⅳ度。
2 结果
2.1 治疗效果 全组23例均可评价疗效,其中CR0例,PR6例,SD8例,PD9例,总有效率26%,疾病控制率61%。中位TTP3.8个月,中位生存期6.9个月。
2.2 毒副反应 全组23例患者共完成98个周期化疗(中位疗程数为4.26)。主要的毒副反应为中性粒细胞减少、腹泻和恶心呕吐,多数为Ⅰ~Ⅱ度,且均为可逆性,经对症处理或停药后恢复,无化疗相关性死亡。治疗中毒副反应见表1。
表1
伊立替康联合卡培他滨二线治疗晚期胃癌的
不良反应(n=23例)
不良反应IIIIIIIV发生率%
恶心、呕吐522039
迟发性腹泻312026
急性胆碱能综合征11009
中性粒细胞减少652265
血小板减少10004
肝功能异常210013
脱发300013
手足综合征210013
口腔溃疡311022
3 讨论
对于不能手术或出现复发转移的晚期胃癌,应以全身化疗为主。荟萃分析[2]显示,姑息性化疗较最佳支持治疗使患者的死亡风险降低了61%(HR=0.39,P<0.00001)。因晚期胃癌无标准化疗方案,原则上一线治疗未用过的药物均可作为二线治疗的选择。伊立替康联合氟尿嘧啶类是合适的选择[3-5]。在晚期肠癌治疗的临床实践中,伊立替康联合氟尿嘧啶双周方案(FOLFIRI方案)的使用,使疗效和毒性有一个较好的平衡。胃癌二线治疗的研究也多采用双周方案。考虑到体质的原因,亚洲国家多选择将伊立替康的剂量降低为150 mg/m2[4,5]。卡培他滨属于5-Fu的前体药物,在胸甘磷酸化酶(TP)的作用下转变成5-FU而起作用,肿瘤组织中TP含量高[6],因此与正常组织相比,胃癌组织中将有更高5-FU浓度[7],起到靶向化疗作用。多项动物实验表明,伊立替康可上调肿瘤组织内TP酶表达,从而增加卡培他滨抗肿瘤效应。两者联用具有协同增效作用。本组患者采用CPT-11联合卡培他滨化疗,总有效率为26%,疾病控制率61%,中位生存期6.9个月。而2010年发表于《Ann Oncol》杂志,回顾性研究显示二线化疗中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别是3.3和5.3个月,总有效率11.1%。 本组化疗方案有效率略高于报告,但由于病例数少,值得临床进一步观察。
对于大家所关心的CPT-11所致3~4度延迟性腹泻发生率,本组患者仅2例(9%)。查阅文献,我们知道尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶,而UGT1A基因单核苷酸多态性分析提示,在中国人群中分布许多基因型,其中UGT1A基因较多,使SN38的失活代谢作用较强,导致SN38引起的毒性反应在人群中发生率较低。该2例患者一出现延迟性腹泻便立即予洛哌丁胺胶囊口服,并予补液等处理,均有效控制腹泻;中性粒细胞减少亦是CPT-11剂量限制性毒性之一,Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少为17%,故在化疗期间应密切监测血常规,必要时予G-CSF支持治疗。手足综合征发生率为13%,患者均可耐受。对于其他毒副反应如:急性胆碱能综合征、肝功能异常、口腔破溃等,经使用阿托品、保肝药物、B族维生素等均能改善。
综上所述,伊立替康联合卡培他滨双周方案二线治疗晚期胃癌疗效肯定,安全性好,为二线治疗晚期胃癌提供了一种新的选择,值得进一步扩大病例研究。
参考文献
[1] Sena K,Morotome Y,Baba O,et al.Gene expression of growth differentiation factors in the developing periodontium of rat molars.J Dent Res,2003,82(3):166-171 ......
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