乳腺癌的分子靶向治疗研究进展
【关键词】乳腺癌;靶向治疗;新药;综述
乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一,其发病率占全身各种恶性肿瘤的7%~10%。目前常规的治疗手段包括传统的手术治疗以及术后化疗,以及雌、孕激素受体阳性的患者还可以选用的内分泌治疗。近年来,随着肿瘤分子生物学研究的日趋深入,乳腺癌的分子靶向治疗在乳腺癌治疗中越来越被广泛应用并取得了显著疗效,已成为继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式,也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。
1 抗HER-2治疗的研究进展
表皮生长因子受体(epithelia growth factorrecep tor,EGFR)表达于除造血细胞外的各种组织,属于I型酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)受体家族有4个成员,分别为HER-1(也称EGFR)、HER-2(也称ErbB2)、ErbB3和ErbB4,这些受体与特异配体结合后通过有丝分裂原活化蛋白激酶途径和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3 kinase,P13K)途径促进细胞的增殖。约有30%的乳腺癌患者存在HER-2扩增或过表达,且其在乳腺癌的发生发展过程起着重要的作用,是目前治疗的主要靶点。主要包括以下几个方面:
1.1 单克隆抗体
1.1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗(赫塞汀)是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER-2)的细胞外部位。其作用靶点是HER-2基因调控的细胞表面p185糖蛋白。其作用机制包括:通过与HER-2受体结合而阻断生长因子信号传导,从而干扰生长因子对肿瘤细胞的调节作用;通过抑制HER-2/neu蛋白与RTK超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体,减弱细胞生长信号的传递;通过加快过度表达HER-2受体的降解和吸收,以减少后者细胞表面密度;曲妥珠单抗的抗血管生成作用涉及血管内皮生长因子和其他血管生成因子的下调。曲妥珠单抗已被用于临床试验,作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。美国FDA于1998年批准其用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌。2004年欧盟批准其用于HER-2阳性的转移性乳腺癌的一线治疗。
1.1.2 帕妥珠单抗 帕妥珠单抗是一种新的HER-2重组单克隆抗体,与HER-2胞外受体结构域Ⅱ区结合,抑制二聚体形成从而抑制之后的信号转导通路。与曲妥珠单抗不同,其既对HER-2高表达的乳腺癌有效,也对HER-2低表达的乳腺癌有效。2007年ASCO会议上公布的Ⅱ期临床试验结果表明其对曲妥珠单抗联治疗失败的HER-2阳性乳腺癌患者有显著疗效。目前正在进行帕妥珠单抗治疗HER-2低表达晚期乳腺癌的2期临床研究。Baselga等的研究显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(赫赛汀)对经治Her-2阳性乳腺癌患者具有确凿的抗肿瘤活性。
1.2 小分子酪氨酸激酶抑制剂 抑制表皮生长因子受体(EGFR)信号通路的一个途径是抑制EGFR的酪氨酸激酶的活性。这类药物的主要机制是竞争性抑制ATP与EGFR的酪氨酸激酶部分的结合,从而抑制了EGFR的自身磷酸化。
1.2.1 吉非替尼 吉非替尼是一种口服,可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,为苯胺奎哪唑啉化合物,有明显的体内外抗肿瘤活性。临床前研究显示,对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系中EGFR表达水平上升。吉非替尼可以抑制对内分泌治疗抗拒的MCF-7细胞系的生长,吉非替尼阻断EGFR自身磷酸化及erkl/2MARK信号传导通路有关。吉非替尼还可以通过抑制EGFR酪氨酸激酶抑制剂而抑制Her-2信号传导。因此,有人提出联合使用曲妥珠单抗和吉非替尼可能对抑制Her-2阳性乳腺癌有协同作用。目前一些临床前的试验已获相似结果。
1.2.2 拉帕替尼 拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同时作用于EGFE和HER-2。拉帕替尼可以进入细胞内,与酪氨酸激酶受体的胞内结构域结合,完全阻断其下游的信号转导。在Her-2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中,拉帕替尼也具有较高的有效率,且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子,与曲妥珠单抗不同,能够透过血脑屏障,对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。
2 血管生成拮抗剂
肿瘤的生长和转移依赖于新血管生成,开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。而其中研究多的是血管内皮生长因子(VEGF)。血管内皮生长能促进内皮细胞的有丝分裂,延长细胞的存活期,提高细胞周围基质降解过程中所需酶的表达,增加血管的通透性等。同时,实验研究显示,VEGF在乳腺癌的发生、发展以及预后方面起重要作用。VEGF在抑制血管内皮细胞凋亡的同时还可能抑制乳腺癌细胞的凋亡,导致内分泌治疗及化疗治疗的抗拒作用。
2.1 血管生成抑制剂 临床试验中的血管生成抑制剂主要包括马立马司他(Marimastat)、反应停、TNP470、VEGF单克隆抗体、苏拉明等。
2.2 贝伐单抗 贝伐单抗是重组的人源化单克隆抗体,可识别VEGF的所有异构体,对经多程化疗的转移性乳腺癌有一定疗效。2005年ASCO会议上报告了ECOG结果,这项Ⅲ期多中心随机试验将7l例局部晚期或复发转移乳腺癌一线治疗患者随机分为两组,一组单药紫杉醇,另一组在此基础上加贝伐单抗。结果显示,联合贝伐单抗组比单药组可以提高无进展生存率从6.11个月到10.9个月,对晚期乳腺癌贝伐单抗联合紫杉醇的疗效优于单用紫杉醇。
3 COX-2抑制剂
环氧化酶-2(COX-2)是前列腺素(PC)合成过程中的重要酶,COX-2在巨噬细胞及肿瘤细胞组中会被生长因子、细胞因子及原癌基因、促瘤剂诱导并激活。在乳腺癌(尤其是转移性乳腺癌)中检测到COX-2的高表达。研究表明Her-2过度表达的乳腺癌中,COX-2的过度表达率和表达水平明显高于Her-2阴性组。
塞来昔布 塞来昔布(Celecoxib)是一种选择性COX-2抑制剂,长期使用不增加患者发生消化性溃疡的危险,较非选择性NSAIDs安全性高。临床试验有报道塞来昔布联合曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌患者有效果。塞来昔布和依西美坦作用于不同的靶点(COX-2与芳香化酶),实验结果表明两药联合疗效优于单药应用,故对乳腺癌患者,两药联合的疗效优于单一用药。
4 新治疗靶点和药物
4.1 P13K/Akt/roTOR通路抑制剂 P13K/Akt/roTOR通路在许多细胞中扮演着调控增殖、生长、生存和代谢的角色。其下游产物mTOR是蛋白翻译过程中的一个重要调节点。通常情况下,由于PTEN基因的存在该通路不被激活;但是由于各种原因所致的PTEN基因的缺失,该通路的上游P13K可被酪氨酸样生长因子受体激活,从而引起一系列致瘤过程。这类药物主要包括有P13K抑制剂(LY294002和Wortmannin)、Akt抑制剂(哌立福新)、mTOR抑制剂曲(西立滨)。以及新一代P13K/AkL/InTOR通路抑制剂,NV-BEZ235是P13K和mTOR双重抑制剂。它能逆转由于p110.alpha,E545K和H1047R基因突变而导致的P13K/Akt/mTOR通路过度活化。在体外试验中,NVP.BEZ235对由于基因突变而对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞系的增殖有很强的抑制作用。
4.2 Src酪氨酸激酶抑制剂 Src是最早被发现的一个癌基因,它是一个非受体酪氨酸激酶家族中的一员,其他成员包括Fyn、Yes、Lyn、Lck、Hck、Blk、rsr。Src激酶可以与多种受体蛋白结合从而发挥调节细胞增殖、分化、黏附、运动、侵袭及血管生成的过程。而这些受体及其配体在包括乳腺癌的多种肿瘤中都是过度表达的。近年来的研究逐渐发现,Src激酶介导的信号转导与乳腺癌的关系,Src也成为乳腺癌新的治疗靶点。目前较新的Src抑制剂有:Dasatinib(BMS-354825)、AZD-0530和SKI-606。它们都是通过与Src激酶的ATP位点竞争性结合来发挥作用的。
5 小结与展望
分子生物学的飞速发展推动了乳腺癌治疗的进步,分子靶向药物已成为继化学药物,激素类药物之后的又一类新型药物,并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。但是,在应用这些药物的同时也要看到这类药物价格昂贵,单药作用温和的特点。严格把握用药指征,合理选择用药时机和适当配合传统的手术及放化疗,才能达到个体化的最佳治疗效果。同时,随着研究的不断深入,会有更多的靶向治疗药物面世,届时必定能极大地丰富乳腺癌治疗的手段和选择。, http://www.100md.com(付慧英 陈江龙 叶颖俊)
乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一,其发病率占全身各种恶性肿瘤的7%~10%。目前常规的治疗手段包括传统的手术治疗以及术后化疗,以及雌、孕激素受体阳性的患者还可以选用的内分泌治疗。近年来,随着肿瘤分子生物学研究的日趋深入,乳腺癌的分子靶向治疗在乳腺癌治疗中越来越被广泛应用并取得了显著疗效,已成为继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式,也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。
1 抗HER-2治疗的研究进展
表皮生长因子受体(epithelia growth factorrecep tor,EGFR)表达于除造血细胞外的各种组织,属于I型酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)受体家族有4个成员,分别为HER-1(也称EGFR)、HER-2(也称ErbB2)、ErbB3和ErbB4,这些受体与特异配体结合后通过有丝分裂原活化蛋白激酶途径和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl inositol 3 kinase,P13K)途径促进细胞的增殖。约有30%的乳腺癌患者存在HER-2扩增或过表达,且其在乳腺癌的发生发展过程起着重要的作用,是目前治疗的主要靶点。主要包括以下几个方面:
1.1 单克隆抗体
1.1.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗(赫塞汀)是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER-2)的细胞外部位。其作用靶点是HER-2基因调控的细胞表面p185糖蛋白。其作用机制包括:通过与HER-2受体结合而阻断生长因子信号传导,从而干扰生长因子对肿瘤细胞的调节作用;通过抑制HER-2/neu蛋白与RTK超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体,减弱细胞生长信号的传递;通过加快过度表达HER-2受体的降解和吸收,以减少后者细胞表面密度;曲妥珠单抗的抗血管生成作用涉及血管内皮生长因子和其他血管生成因子的下调。曲妥珠单抗已被用于临床试验,作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。美国FDA于1998年批准其用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌。2004年欧盟批准其用于HER-2阳性的转移性乳腺癌的一线治疗。
1.1.2 帕妥珠单抗 帕妥珠单抗是一种新的HER-2重组单克隆抗体,与HER-2胞外受体结构域Ⅱ区结合,抑制二聚体形成从而抑制之后的信号转导通路。与曲妥珠单抗不同,其既对HER-2高表达的乳腺癌有效,也对HER-2低表达的乳腺癌有效。2007年ASCO会议上公布的Ⅱ期临床试验结果表明其对曲妥珠单抗联治疗失败的HER-2阳性乳腺癌患者有显著疗效。目前正在进行帕妥珠单抗治疗HER-2低表达晚期乳腺癌的2期临床研究。Baselga等的研究显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(赫赛汀)对经治Her-2阳性乳腺癌患者具有确凿的抗肿瘤活性。
1.2 小分子酪氨酸激酶抑制剂 抑制表皮生长因子受体(EGFR)信号通路的一个途径是抑制EGFR的酪氨酸激酶的活性。这类药物的主要机制是竞争性抑制ATP与EGFR的酪氨酸激酶部分的结合,从而抑制了EGFR的自身磷酸化。
1.2.1 吉非替尼 吉非替尼是一种口服,可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,为苯胺奎哪唑啉化合物,有明显的体内外抗肿瘤活性。临床前研究显示,对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系中EGFR表达水平上升。吉非替尼可以抑制对内分泌治疗抗拒的MCF-7细胞系的生长,吉非替尼阻断EGFR自身磷酸化及erkl/2MARK信号传导通路有关。吉非替尼还可以通过抑制EGFR酪氨酸激酶抑制剂而抑制Her-2信号传导。因此,有人提出联合使用曲妥珠单抗和吉非替尼可能对抑制Her-2阳性乳腺癌有协同作用。目前一些临床前的试验已获相似结果。
1.2.2 拉帕替尼 拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同时作用于EGFE和HER-2。拉帕替尼可以进入细胞内,与酪氨酸激酶受体的胞内结构域结合,完全阻断其下游的信号转导。在Her-2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中,拉帕替尼也具有较高的有效率,且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子,与曲妥珠单抗不同,能够透过血脑屏障,对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。
2 血管生成拮抗剂
肿瘤的生长和转移依赖于新血管生成,开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。而其中研究多的是血管内皮生长因子(VEGF)。血管内皮生长能促进内皮细胞的有丝分裂,延长细胞的存活期,提高细胞周围基质降解过程中所需酶的表达,增加血管的通透性等。同时,实验研究显示,VEGF在乳腺癌的发生、发展以及预后方面起重要作用。VEGF在抑制血管内皮细胞凋亡的同时还可能抑制乳腺癌细胞的凋亡,导致内分泌治疗及化疗治疗的抗拒作用。
2.1 血管生成抑制剂 临床试验中的血管生成抑制剂主要包括马立马司他(Marimastat)、反应停、TNP470、VEGF单克隆抗体、苏拉明等。
2.2 贝伐单抗 贝伐单抗是重组的人源化单克隆抗体,可识别VEGF的所有异构体,对经多程化疗的转移性乳腺癌有一定疗效。2005年ASCO会议上报告了ECOG结果,这项Ⅲ期多中心随机试验将7l例局部晚期或复发转移乳腺癌一线治疗患者随机分为两组,一组单药紫杉醇,另一组在此基础上加贝伐单抗。结果显示,联合贝伐单抗组比单药组可以提高无进展生存率从6.11个月到10.9个月,对晚期乳腺癌贝伐单抗联合紫杉醇的疗效优于单用紫杉醇。
3 COX-2抑制剂
环氧化酶-2(COX-2)是前列腺素(PC)合成过程中的重要酶,COX-2在巨噬细胞及肿瘤细胞组中会被生长因子、细胞因子及原癌基因、促瘤剂诱导并激活。在乳腺癌(尤其是转移性乳腺癌)中检测到COX-2的高表达。研究表明Her-2过度表达的乳腺癌中,COX-2的过度表达率和表达水平明显高于Her-2阴性组。
塞来昔布 塞来昔布(Celecoxib)是一种选择性COX-2抑制剂,长期使用不增加患者发生消化性溃疡的危险,较非选择性NSAIDs安全性高。临床试验有报道塞来昔布联合曲妥珠单抗治疗曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌患者有效果。塞来昔布和依西美坦作用于不同的靶点(COX-2与芳香化酶),实验结果表明两药联合疗效优于单药应用,故对乳腺癌患者,两药联合的疗效优于单一用药。
4 新治疗靶点和药物
4.1 P13K/Akt/roTOR通路抑制剂 P13K/Akt/roTOR通路在许多细胞中扮演着调控增殖、生长、生存和代谢的角色。其下游产物mTOR是蛋白翻译过程中的一个重要调节点。通常情况下,由于PTEN基因的存在该通路不被激活;但是由于各种原因所致的PTEN基因的缺失,该通路的上游P13K可被酪氨酸样生长因子受体激活,从而引起一系列致瘤过程。这类药物主要包括有P13K抑制剂(LY294002和Wortmannin)、Akt抑制剂(哌立福新)、mTOR抑制剂曲(西立滨)。以及新一代P13K/AkL/InTOR通路抑制剂,NV-BEZ235是P13K和mTOR双重抑制剂。它能逆转由于p110.alpha,E545K和H1047R基因突变而导致的P13K/Akt/mTOR通路过度活化。在体外试验中,NVP.BEZ235对由于基因突变而对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞系的增殖有很强的抑制作用。
4.2 Src酪氨酸激酶抑制剂 Src是最早被发现的一个癌基因,它是一个非受体酪氨酸激酶家族中的一员,其他成员包括Fyn、Yes、Lyn、Lck、Hck、Blk、rsr。Src激酶可以与多种受体蛋白结合从而发挥调节细胞增殖、分化、黏附、运动、侵袭及血管生成的过程。而这些受体及其配体在包括乳腺癌的多种肿瘤中都是过度表达的。近年来的研究逐渐发现,Src激酶介导的信号转导与乳腺癌的关系,Src也成为乳腺癌新的治疗靶点。目前较新的Src抑制剂有:Dasatinib(BMS-354825)、AZD-0530和SKI-606。它们都是通过与Src激酶的ATP位点竞争性结合来发挥作用的。
5 小结与展望
分子生物学的飞速发展推动了乳腺癌治疗的进步,分子靶向药物已成为继化学药物,激素类药物之后的又一类新型药物,并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。但是,在应用这些药物的同时也要看到这类药物价格昂贵,单药作用温和的特点。严格把握用药指征,合理选择用药时机和适当配合传统的手术及放化疗,才能达到个体化的最佳治疗效果。同时,随着研究的不断深入,会有更多的靶向治疗药物面世,届时必定能极大地丰富乳腺癌治疗的手段和选择。, http://www.100md.com(付慧英 陈江龙 叶颖俊)