贝那普利对不同ACE基因型儿童肾病尿蛋白的疗效
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【摘要】 目的 探讨贝那普利治疗不同血管紧张素转换酶(ACE)基因型儿童原发性肾病综合征(PNS)尿蛋白的疗效的相关性。方法 采用PCR方法检测68例3~12岁,病程≤2周的原发性肾病综合征(PNS,单纯性)患儿的ACE基因16内含子的I/D多态性,单用贝那普利(benazeperil)治疗,疗程为4周。比较各基因型组患儿尿蛋白定量治疗前后和治疗后下降程度的差异。结果 治疗4周后,三种基因型(DD、DI、II)尿蛋白定量下降均明显于治疗前(P<0.01),DD型组的尿蛋白定量下降显著高于DI、II型组(P<0.01)。结论 贝那普利治疗原发性肾病综合征(单纯性)患儿的尿蛋白,其下降程度与不同ACE基因型具有显著的相关性。
【关键词】 贝那普利;ACE基因;蛋白尿;原发性肾病综合征:儿童
现在公认:大量蛋白尿是引起肾脏疾病恶化的独立因素之一,故把大量蛋白尿比作为肾损害的“毒药”。糖皮质激素减轻肾脏的炎症性损害,而消减尿蛋白,予以肯定。但易复发,长期稳定性较差仍是问题。当今,研究用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),抑制血管紧张素的活性,对降低成人各种肾脏疾病尿蛋白及与血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme ,ACE)基因多态性相关性的研究文献较多[1-6],但ACEI对不同ACE基因型原发性肾病综合征(PNS)患儿的尿蛋白的疗效间的相关性研究报导极少。作者选用贝那普利(benazepril)对儿童PNS(单纯性)尿蛋白疗效与ACE基因I/D多态性的相关性进行了研究,现报告如下。
1 材料、对象与方法
1.1 研究对象
纳入标准 根据PNS(单纯性)临床诊断标准[7]确诊的门诊和住院的患儿110例,无高血压及血肌酐异常,年龄3~12岁,平均(5.8±1.7)岁,病程≤2周,患者之间无血缘关系。排除标准:研究前服用糖皮质激素或非甾体类或免疫抑制剂及ACEI等影响尿蛋白及血压等类的药物;反复或复发的病例。剔除标准:治疗2周后复查血压和血清肌酐,尿蛋白定量比观察前增加,又无其他诱发因素解释需加用糖皮质激素者。
1.2 药品、试剂和仪器 贝那普利为北京诺华制药有限公司(生产批号:H20030514)生产;PCR引物购置上海生物工程技术有限公司,英国Hybaid公司的Omn-E型PCR仪;日本日立公司生产的7060全自动分析仪。
1.3 给药方法 盐酸贝那普利,5岁以下3 mg/d,7岁以下5 mg/d,12岁以下7 mg/d,晨服1次/d,观察疗程为4周,治疗前、治疗中测定血压、血清肌酐和4周后尿蛋白量(g/24 h)。疗效判定 贝那普利治疗前后ACE基因多态性各表达型的PNS(单纯性)尿蛋白量的变化及治疗后各基因型组尿蛋白量下降程度比较。
1.4 ACE基因型分型 采用标准酚/氯仿法提取外周血基因组DNA,用聚合酶链式反应(PCR)法进行ACE基因多态性分析分型。
1.5 统计学方法 所得数据均输入计算机,采用SPSS 13.0统计学软件进行分析。
2 结果
2.1 一般情况 治疗后,因9例符合剔除标准被终止,33例因经济或其他未接受ACE基因多态性分型检测。68例患儿完成了观察治疗,其中男39例,女29例。患者一般状态,尿蛋白水平见下表。ACE基因DD、DI、II基因型分别为25例(36.7%)、22例(32.3%)及21例(30.8%)。各基因型发病频率及患儿年龄、性别构成(P>0.05)差异无统计学意义,治疗前ACE基因各型态组 (DD、ID、II) 间尿蛋白量比较差异无统计学意义(P>0.05),但从平均数值观察显示,DD>DI>II。
2.2 贝那普利对不同基因型PNS(单纯性)尿蛋白疗效影响
贝那普利治疗前和治疗4周后比较,差异有统计学意义(P<0.05)。ACE基因的DD、DI及II组的尿蛋白量下降幅度DD>DI>II,分别由(4.66±2.6)g/24 h、(3.87±1.4)g/24 h、(3.78±1.2)g/24 h,降至(2.32±1.30)g/24 h、(1.31±0.77)g/24 h、(1.41±0.62)g/24 h。治疗4周后经统计分析各组型间尿蛋白变化,DD型组下降幅度明显于DI及II型组(P<0.01),DI与II比较差异无统计学意义(P>0.05)。
3 讨论
PNS出现大量蛋白尿与免疫作用及肾小球血管收缩导致肾小球血管结构或电化学改变和滤过膜损坏有密切相关。ACEI是通过抑制ACE活性,降低血和组织中Ang-II水平,改变肾脏入、出球小动脉的收缩状态,降低肾小球内压以达到消减尿蛋白、延缓肾功能恶化。人类ACE基因表达有II、ID、DD三种型态,现有研究发现:儿童肾病综合征及成人肾脏疾病ACE基因II、ID、DD三种表达型态,其血清和组织中的ACE活性依次增高;其发病比例、尿蛋白量与ACE基因型的活性呈正相关;ACEI治疗原发性肾脏疾病后尿蛋白量下降程度与ACE基因的活性呈反相关,且II型的预后优于DD和DI型[2-4],故表示成人肾脏疾病的预后与ACE活性及ACEI降低蛋白尿疗效呈反相关。
本研究对象是无高血压及肾功能改变,初次发病并末使用糖皮质激素的原发性肾病综合征(PNS,单纯性)的患儿,研究结果显示:治疗前各基因型组尿蛋白量的比较,差异无统计学意义(P>0.05),故儿童单纯性肾病综合征的尿蛋白量程度与不同ACE基因型组无内在相关,有异于相关文献的结果报道。但在治疗后与治疗前尿蛋白量下降有显著差异(F=7.725,P=0.001)。治疗后ACE各基因型组比较,DD型组明显于ID型组和II型组(P<0.01),ID型组与II型组下降无显著差异(P>0.05),证实ACEI在治疗不同ACE基因型组的儿童PNS(单纯性),降低尿蛋白有肯定疗效,并与ACE基因活性具相关性。与相关研究报导一致[1-5]。
单一的ACEI治疗,降低儿童PNS尿蛋白量,短期疗效肯定,但其稳定性及预后结果难以断定,儿童是生长发育的特殊阶段,加重的干扰因素较多,要观察其疗效的稳定性,需要更大的样本及较长时间的观察,但在实际操作中不易实施,为能更有效、更合理的制定儿童PNS治疗方案[6],有待进一步研究 ......
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