β-内酰胺类抗生素的应用与发展现状(2)
 |
| 第1页 |
参见附件(2330KB，3页)。
2 非典型β-内酰胺类抗生素
2.1 青霉稀类抗生素 这类药物属于新型的但是非典型β-内酰胺类抗生素,包括青霉烯类和碳青霉烯类,特点是对β-内酰胺酶稳定,并且抗菌谱广,对G+菌和G-菌、需氧菌和厌氧菌均有较强活性。
2.1.1 青霉烯系列抗生素 青霉烯结构与碳青霉烯相似,是根据电子等排原理,融合青霉素母核和头孢母核构成。根据母环3位取代基的不同,青霉烯类又分为硫取代青霉烯、氧取代青霉烯、氨基取代青霉烯、烷基取代青霉烯和芳基取代青霉烯5类。它们抗菌谱广、抗菌活性强,对β-内酰胺酶有抑制作用,但是化学稳定性不如碳青霉烯,且在体内易代谢产生低分子硫化物,有恶臭,但它是唯一对静止状态细菌也有杀灭作用的一类抗生素。青霉烯对革兰阳性厌氧菌和多数革兰阴性菌的抗菌活性均等,相当于或优于头孢菌素及青霉素类抗生素。
因此,尽管上市的药品比较少,但是其仍为目前研究的热点之一。法罗培南是成功上市的一种代表药物,该药品是日本Suntory公司于1997年开发上市的新型广谱抗菌素。该药的显著特点是具有很强的抗菌活性,特别是对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌及脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌活性明显高于现有的头孢菌素,抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似;对各种β-内酰胺酶稳定,耐药菌株少;既可口服,又可肌肉注射;临床效果好,安全性高,肾毒性及神经毒性小。
2.1.2 碳青霉烯结构与青霉素的母环6-APA相比,碳青霉烯母环2位多了1个双键,而原来4位的硫原子换成了碳原子。碳青霉烯本身具有良好的抗菌活性,同时也能抑制β-内酰胺酶, 3位取代是碳青霉烯类化合物最重要的结构修饰部位,多数品种在3位具有含硫的侧链及具有不同取代基的吡咯烷环,有些还含有氨基、亚氨基等,典型的药物如硫霉素、亚胺培南、美洛培南、帕尼培南等。
2.1.3 单环β-内酰胺类抗生素 作为β-内酰胺类抗生素的重要组成成员,单环β-内酰胺类因其结构比青霉素和头孢菌素简单,化学性质比其他非经典的β-内酰胺类抗生素(如碳青霉烯等)稳定,以广谱、强效、安全性高等特点在临床中占有重要的地位。
氨曲南(AZT)是第一个应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素,于1997年上市。对β-内酰氨酶稳定,有比较好的选择性,对革兰阴性菌有很强的抗菌活性,主要治疗革兰阴性菌引起的各种感染,其中对变形杆菌和沙雷菌有比较好的疗效,对大肠杆菌、肺炎杆菌的作用也不错,部分原因是因为分子小,更容易穿越细胞壁。
2.1.4 β-内酰胺酶抑制药 β-内酰胺酶抑制药的主要代表药物包括克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等。
本类药物在结构上与β-内酰胺类抗生素很相似,本身仅有很弱的抗菌作用,但与β-内酰胺类抗生素联合应用可增强抗菌作用。它们是许多细菌的β-内酰胺酶抑制药,可保护β-内酰胺类抗生素免受β-内酰胺酶的水解。这三种酶抑制药对不同细菌产生的β-内酰胺酶有选择性。克拉维酸对金黄色葡菌球菌产生的β-内酰胺酶及肠杆菌科细菌、嗜血杆菌属、淋球菌等质粒介导的β-内酰胺酶有强大的抑制作用;对摩根杆菌、沙雷菌属和铜绿假单胞菌的染色体导入的β-内酰胺酶抑制作用较差。舒巴坦的抑酶活性比克拉维酸广,抑菌作用较弱。但必须注意,使用此类复方制剂仍要作皮试。
尽管β-内酰胺类抗生素经过近80年的发展,取得了令人瞩目的成就,有很好的应用前景。但是,由于人类对药物的滥用,特别是过度使用或盲目的使用抗生素,以及微生物对抗生素的自然选择过程,从而产生大量的耐药菌株,其中最常见的就是产生β-内酰胺酶菌株,它们使抗生素在到达靶体之前就被破坏。所以在加紧研发新药的同时,还应该注意抗生素的合理使用,只有这样,β-内酰胺抗生素才能成为一个低毒、高效造福于人类的药物。
2.1.5 氧头孢烯类 氧头孢烯类的主要代表药物为拉氧头孢和氟氧头孢。本类药物的特点是,抗菌谱广,对革兰阴性菌作用强,对β-内酰胺酶稳定,与第三代头孢菌素有相同的作用特点。在脑脊液,痰液中含量高,主要用于脑膜炎,呼吸道感染及败血症等的治疗。可引起凝血酶原减少,血小板功能障碍,以及血小板数量减少而致出血的不良反应。
3 发展方向
随着人们生活和卫生水平的不断提高以及β-内酰胺类抗生素逐渐成为抗菌的重点药物,β-内酰胺类的需求量将继续增长,这将给国内的β-内酰胺类酰胺类抗生素产品提供更为广阔的市场,事实上,β-内酰胺类酰胺类抗生素一直是各国医药研究和开发的重点之一,但由于该类药品自身的特点(例如不耐酸、不耐酶)以及耐药性问题,决定其发展方向有以下几点。
一是开发耐酸的品种,主要是解决该类抗生素对酸的稳定性问题;二是克服耐药性,研究β-内酰胺酶抑制剂,开发β-内酰胺酶抑制剂复合制剂,寻找对β-内酰胺酶稳定的抗生素;三是向广谱、高效方向发展,通过对母核的改造,增强抗革兰阳性菌,特别是抗耐药菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的活性、增强抗绿脓杆菌和其他难控制菌的活性,寻找新一代头孢菌素;四是开发长效品种,通过改造其结构,提高蛋白结合率,使血浆半衰期延长而具长效作用;五是大力发展口服头孢菌素,包括原药吸收型及前药吸收型头孢菌素,寻找具有良好口服吸收性能的化合物 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(2330KB，3页)。