贝前列素联合波生坦对中重度肺动脉高压的疗效观察
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【摘要】 目的 观察贝前列素联合波生坦对中重度肺动脉高压(PH)的疗效。方法 30例中重度PH患者采用常规治疗及波生坦治疗,观察组在此基础上加用贝前列素钠,观察用药前后患者肺动脉收缩压(SPAP)、肺动脉平均压(mPAP)及肺动脉舒张压(DPAP)并进行统计学比较。结果 贝前列素与波生坦联用可较单独应用波生坦更有效地改善肺动脉压,两药联合治疗组SPAP和mPAP均显著降低,且两种治疗方案的不良反应发生率低。结论 贝前列素与波生坦联合治疗可能是PH安全有效的治疗方案。
【关键词】 贝前列素;波生坦;肺动脉高压
肺动脉高压(pulmonary hypertension,PH)是以肺循环压力升高为特征的严重肺循环疾病。肺动脉高压时因肺循环阻力增加,右心负荷增大,最终导致右心衰竭,从而引起一系列临床表现。前列环素类似物是肺动脉高压治疗中里程碑式的药物。贝前列素是少数可通过口服给药的前列环素类似物,但是由于吸收、血药浓度稳态时间、半衰期等因素,贝前列素在肺动脉高压的治疗中受到限制。近年来,联合治疗方案的研究使大家对贝前列素的疗效有了新的认识。自2006年12月至2008年5月,我们应用贝前列素联合内皮素(ET)受体拮抗剂波生坦治疗中重度肺动脉高压30例,取得满意效果。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组共有30例PH患者,男19例,女11例;平均年龄57岁。均为中至重度(WHO功能等级划分III~IV级),其中特发性肺动脉高压7例,由结缔组织病引起者19例,由甲状腺疾病引起者2例,门静脉高压、遗传性毛细血管扩张症引起者各1例。所有患者均符合1980年全国第3次肺心病专业会议修订的PH诊断标准。患者中无肺性脑病、严重的低血压、精神障碍、超声检查难以取得满意效果者。
1.2 治疗方法 将患者随机分为观察组(16例)及对照组(14例)。两组均给予常规对症治疗及波生坦治疗。波生坦用法:前4周用量为62.5 mg,2次/d,4周结束后增加至维持量125 mg,2次/d,至12周结束。观察组在此基础上加用贝前列素钠,40 μg,3次/d,饭后服用。
1.3 观察指标 采用GE Vivid 7超声心动图仪进行心脏超声检测。应用三尖瓣反流压差法和肺动脉瓣反流压差法计算两组治疗前后肺动脉收缩压(SPAP)、肺动脉平均压(mPAP)及肺动脉舒张压(DPAP)。
1.4 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件,计量数据以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用t检验,P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 肺动脉压变化 表1示两组治疗前后SPAP、DPAP、mPAP的变化。波生坦治疗可降低患者的SPAP、DPAP、mPAP,差异具有统计学意义(P<0.05)。贝前列素与波生坦联用可较单独应用波生坦更有效地改善肺动脉压,两药联合治疗后患者的SPAP、DPAP、mPAP均低于治疗前(P<0.05),其中SPAP和mPAP低于单独应用波生坦组(P<0.05)。
2.2 症状及生活质量改善 所有患者临床症状好转,运动耐量及生活质量明显改善。
2.3 不良反应 患者未出现显著低血压、肝肾功能异常等并发症,对照组出现轻度头痛2例,治疗组出现轻度头痛1例,腹泻1例,颜面潮红1例,均不影响服药。
3 讨论
PH的特点是肺血管阻力进行性升高,最终导致患者右心衰竭而死亡。PH的诊断标准是mPAP在静息时> 25 mmHg或者活动时> 30 mmHg,肺毛细血管楔压 < 15 mmHg。PAH分为特发性PAH、家族性 PAH、其他相关因素引起者(包括左-右分流的先天性心脏病、结缔组织病、门静脉高压、HIV 感染和服用减肥药等)。根据对PH发病机制的认识,目前相对明确的治疗PH的通路有3条:一氧化氮(NO)途径、前列环素途径和ET途径。其中ET-1是一种强效的内源性血管收缩剂,它还具有增生、致纤维化和致炎作用,在PH患者的血浆和肺组织中ET-1浓度较高,在PH的发生、发展中起着关键作用。ET通过其受体A(ETA)作用于肌肉细胞,通过受体B(ETB)作用于内皮细胞。ETA的主要作用是收缩血管,而ETB的主要作用是血管扩张、抑制内皮细胞增殖。波生坦是第一个以内皮素系统为治疗靶点的非肽类口服制剂,可同时阻滞ETA和ETB受体,该药被认为是口服药物治疗重度PH的一线用药。2006年,Provencher[1]等的随访研究中指出:44%的特发性PH患者需要前列环素类药物治疗,因此波生坦与前列环素类药物联合对中重度PH的疗效如何,是一项具有较大临床意义的课题。
前列环素及其类似物是强效的血管舒张剂,具有抗血栓、抗增殖和抗炎特性。PH的发生、发展均与血管收缩、血栓形成以及细胞增殖有关,因此,前列环素类药物一直是治疗PH的基础药物之一。贝前列素是少数具有口服活性的前列环素类似物,空腹服药吸收迅速,30 min达最大血药浓度,半衰期为35~40 min[2]。贝前列素主要的不良反应与扩张体循环血管有关,通常发生在用药起始阶段,长期应用可以耐受。虽然口服给药方便,可依从性好,但是由于血药浓度稳态时间、半衰期短等药代动力学因素,贝前列素在血流动力学方面的表现不佳。此外,研究表明贝前列素治疗PH的早期疗效较好,随时间的延长其疗效可能逐渐减弱[3]。鉴于以上原因,贝前列素一直未能在PH的治疗中得到广泛应用。近年来对联合用药的研究使人们重新审视贝前列素的作用。贝前列素可有效地补充单一用药作用机制的不足,对PH起到良好的辅助作用。最近的一项研究显示,贝前列素与他汀类药物联用可较单一用药更有效地改善PH大鼠的病程进展及右室重构[4]。此外,贝前列素及ETA受体拮抗剂TA-0201均可降低PH小鼠右室收缩压、右室重量指数、右室β肌球蛋白重链mRNA的表达以及肺动脉中层厚度,两药联合组疗效更佳[5]。贝前列素与磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非联用可分别增加内皮细胞的cAMP和cGMP,扩张肺血管,协同降低PH[6]。在本研究中我们发现,对中重度PH患者,贝前列素与波生坦联用可较单一应用波生坦更有效地改善肺动脉压,且两种治疗方案的不良反应发生率低,继续服药后症状缓解消失。因此,贝前列素与波生坦联合治疗有望成为PH有效、安全、经济的治疗方案。对此尚需多中心、大样本的研究予以证实。
参 考 文 献
[1] Provencher S,Sitbon O,Humbert M,et al.Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension.Eur Heart J,2006,27:589-595.
[2] Okano Y,Yoshioka T,Shimouchi A,et al ......
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