脑出血微创术后应用蛋白激酶抑制剂法舒地尔减轻脑损伤的疗效观察
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摘要】 观察脑出血微创术后联合应用 蛋白激 酶抑制 法舒地尔减轻脑损伤的临床疗效。方法 选择92例脑出血患者，出血量在30~60 ml，分两组：治疗组46例，对照组46例。治疗组微创术后给予法舒地尔30 mg，2次/d,静脉点滴，应用14 d。对照组微创术后常规减轻脑水肿，活化脑细胞治疗。结果 治疗组总疗效率：90%。对照总疗效率：70%。结论 法舒地尔有效减轻脑出血后脑水肿，血脑屏障的开放，炎症细胞的侵润，及神经细胞的调亡，促进神经功能恢复。
【关键词】
脑出血;蛋白剂酶抑制剂;法舒地尔;脑损伤
脑出血后脑损伤由多种因素参与，包括激血酶、血红蛋白、金属基质蛋白，其中凝血酶在脑出血脑损伤的作用尤其重要。其可诱导蛋白激酶引起血脑屏障破坏，脑水肿出现，炎症细胞侵润，神经细胞调亡等，使病情加重，患者致残的重要原因。[2]现我科采用脑出血后首先微创颅内血肿清除术，大部份清除血肿后，使血肿中凝血酶，血红蛋白等毒性物质减少，然后给予蛋白激酶抑制剂法舒地尔，抑制蛋白激酶对脑损伤的作用，达到一定的治疗目的[3]。
1 资料与方法
1.1 一般资料 92例患者来自我院2007~2010年神经内科住院患者，基底节区脑出血42例，丘脑出血30例，脑叶出血20例，男58例，女34例。年龄45~75岁。治疗组：46例，男：30例，女：16例。对照组：46例，男：28例，女：18例。均为高血压脑出血，发病<24 h。无脑出血病史，头CT证实出血量30~60 ml。神经症状采用1995年美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)进行神经功能评分。
1.2 治疗方法 首先脑出血后24 h内给予微创颅内血肿清除术，血肿大量清除后拔管，再应用法舒地尔30 mg/次，2次/d，静脉点滴14 d，并配合活化脑细胞治疗。对照组，24 h给予微创术后给予常规减轻脑水肿，脑保护治疗。
1.3 观察指标
1.3.1 临床疗效评定标准 分别术后拔管用药第1天、14天，采用NIHSS进行神经功能缺损评分，作为临床疗效评定依据。
1.3.2 影像学指标 分别发病第1天、第14天行头CT扫描，在CT片上测量病灶体积及血肿体积，计算脑水肿体积(脑水肿体积=病灶体积血肿体积)，并计算出每日脑水肿产生率(脑水肿发生率=脑水肿体积∕天数)。
1.4 统计学方法 计量数据以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 NIHSS评分 发病第1天，第14天进行NIHSS评分，2组治疗后均较治疗前降低，且治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01。见表1。
2.2 影像学变化:根据第1天，第14天的病灶体积，脑血肿体积，治疗后血肿体积，脑水肿发生率，治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。
3 讨论
蛋白激酶是一类由多种同工酶组成的丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶家族，是细胞信号传导通路中心分子之一，参与细胞有丝分裂粘附，细胞骨架调整，肌肉细胞收缩，肿瘤细胞浸润等一系列细胞生命现象重要的酶。主要存在于非神经组织及中枢神经系统，如海马锥体神经元，大脑皮质，小脑浦肯野细胞等。蛋白激酶广泛参与神经系统多种疾病的损伤过程。法舒地尔是盐酸异喹啉系的酰胺类化合物，是新型的钙离子拮抗剂，蛋白激酶抑制剂，通过抑制蛋白激酶减轻脑水肿， 血脑屏障的开放，和炎症细胞侵润减轻脑损伤。
法舒地尔的药理作用：主要通过抑制蛋白酶发挥作用。因为蛋白激酶参与了多种细胞功能，如平滑肌收缩，应力纤维的形成，细胞骨架的重构，细胞分化与迁移，细胞凋亡等，故法舒地尔通过阻断蛋白激酶可以影响多种细胞功能。a)抑制钙敏化效应：通过阻断蛋白激酶对肌球蛋白轻链激酶的抑制作用，抑制钙敏化效应，介导血管平滑肌舒张，扩张血管，增加脑血流量，减轻局部缺氧;b)抑制炎细胞的迁徙和侵润，减少炎症介质的产生，从而减轻炎症反应。肌动蛋白一肌球蛋白系统不仅参与了平滑肌的收缩，在非肌肉细胞的迁徙和形态改变过程中也发挥了重要作用，如白细胞的化学趋化性和形态改变就受到这一系统的调控。由于肌动蛋白一肌球蛋白系统受到由蛋白激酶介导的钙敏化效应的调节，法舒地尔通过拮抗蛋白激酶发挥组织保护作用;c)血凝块中凝血酶诱导并激活蛋白激酶而诱导脑损伤。PKC激活后，可从胞浆转位到胞膜上，使血肿周围脑组织水通道蛋白4(AQPM)磷酸化，通过AQP4介导水的转运，调节血肿周围脑组织的含水量和血脑屏障的通透性，进而促进脑水肿的形成。同时蛋白激酶，其可以直接作用于脑血管内皮细胞肌球蛋白轻链的丝氨酸/苏氨酸残基，使肌球蛋白轻链磷酸化，也可以激活肌球蛋白轻链激酶，使细胞骨架蛋白肌球蛋白轻链磷酸化而引起细胞骨架蛋白收缩，血管持续收缩痉挛，血管内皮细胞间隙增加；而且蛋白激酶使脑血管内皮细胞间的紧密链接蛋白磷酸化引起内皮细胞间紧密连接的破坏，以上导致了脑血管内皮细胞，细胞与细胞间结构形态的改变，引起血脑屏障通透性的改变。血脑屏障通透性增加后，血浆成分中的血小板和白细胞游出血管外进入血肿周围脑组织，这些炎症细胞释放多种生物活性物质，进一步破坏血脑屏障，促进和加重脑水肿的发生加重脑损害。法舒地尔通过抑制蛋白激酶转位激活，逆转蛋白激酶引起血脑屏障的开放，明显减轻脑出血后的脑水肿；d)蛋白激酶抑制剂可增加烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸的形成，拮抗氧自由基，同时抑制细胞骨架蛋白的降解，起抗凋亡作用；e)中枢神经系统疾病存在蛋白激酶广泛上调现象，而蛋白激酶抑制剂能够促进神经突起生长，促进损伤后神经功能恢复。[1]
脑出血48 h后，血肿屏障受到严重损害，血脑屏障开放，血管内成分渗出，血肿周围脑组织含水量明显增加，同时周围组织肿胀，炎症细胞增多，而出现脑损伤。我科选用此组患者首先微创手术大部分清除血肿，减轻血肿中凝血酶的释放，从而减轻凝血酶诱发、激活蛋白激酶对脑组织的损害，随后应用蛋白激酶抑制剂法舒地尔，连用14 d，观察水肿发生情况及神经功能恢复情况来评估治疗组与对照组之间差异。结果治疗组优于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义，说明蛋白激酶抑制剂法舒地尔在治疗脑出血后脑损伤引起的脑水肿、局部缺血、神经细胞凋亡、炎症细胞浸润、血脑屏障开放等方面具有良好的治疗效果 ......
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