胃癌围术期化疗进展(1)
胃癌是目前发展中国家最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内发病仅次于肺癌。胃癌在我国为第二位常见肿瘤，死亡率则居第一位。胃癌患者就诊者多为进展期胃癌，胃的解剖位置以及与邻近器官的关系有一定特殊性，使得进展期和转移性胃癌的治疗受到很大的限制，再加上胃癌的转移特点，使得局部治疗，包括介入治疗、腹腔灌注化疗、热疗和各种局部放疗等对患者的远期生存改善不佳。
外科手术是目前治疗的主要手段，也是目前唯一可能治愈胃癌的方法。近年研究还发现，在肿瘤患者骨髓和外周血液中发现有游离癌细胞存在，即便在T1期胃癌患者亦有发现[1,2]。上述资料表明，胃癌尤其是进展期胃癌更应该作为一全身性疾病进行综合治疗。因此，可以认为：①单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此；②没有出现远处转移的胃癌患者，姑息切除的效果较未手术者要好。那么，积极寻求其他可能根治肿瘤的手段，提高手术切除率，一要提高早诊率，第二在术前采用某些措施使其进展期胃癌缩小，肿瘤及所属淋巴结对周围脏器的侵犯或压迫减轻，这也是新辅助(术前)化疗的优势所在。
新辅助化学治疗(化疗)是在手术前即施行化疗，其相对于辅助化疗的主要优势在于术前化疗可杀灭癌细胞，使肿瘤体积缩小，临床期别降低，增加手术切除、特别是根治性(R0)切除的机会。另外，术前化疗还能获得肿瘤的体内药敏资料，从而为术后选择辅助化疗方案提供依据。但新辅助化疗也有其缺点，化疗可能无效，延误手术时机或肿瘤病灶明显缩小，使手术范围无法测定。新辅助化疗最初仅用于局部晚期乳腺癌(LABC)的治疗，主要因此类患者局部病变为T3、T4或区域淋巴结转移较重，手术切除困难不可切除。其后，这一使用方法在其他实体肿瘤如直肠癌、骨肉瘤中也得到了广泛应用，达到了控制病变、保留功能和生活质量的目的。作为一种治疗观念，在肿瘤药物研究开发异常活跃的今天，新辅助化疗越来越多的应用于肿瘤治疗领域中。
新辅助化疗的应用现状和循证依据对于可切除胃癌的新辅助化疗，早期的Ⅱ期试验证实了这种治疗方案的可行性，没有增加手术的致死率和致残率，其毒性也在可接受范围内。无论是否施行腹腔内化疗，新辅助化疗的R0切除率约61%~70%[3]。通过新辅助治疗包括放化疗有希望使肿瘤缩小、降期，利于手术切除，同时以减少术中播散，消除潜在的微转移灶，减少术后的转移复发。
近年来，新型化疗药物逐渐进入临床、如紫杉醇、多西紫杉醇、奥沙利铂、伊立替康(CPT-11)及S-1等，使化疗效果有明显提高。尤其值得注意的是奥沙利铂和紫杉醇，韩国FDA已批准奥沙利铂和紫杉醇用于胃癌治疗。2002年Newman[4]等使用伊立替康和顺铂对局部进展期胃癌施行新辅助化疗，2003年Ott[5]等使用顺铂、5-FU、亚叶酸钙(CF)对局部进展期胃癌进行新辅助化疗，均显示一定疗效，但仍有待大规模Ⅲ期临床试验证实其实用性。
2006年7月，《新英格兰医学杂志》发表了由英国医学研究委员会(UK Medical Research Council)进行的一项Ⅲ期随机试验-临床肿瘤学会辅助性胃癌全身化疗(Medical Research Council adjuvant astricinfusionalchemotherapy,MAGIC)的最终结果[6]。共有503例可切除的胃、食管下段、胃食管交界处腺癌患者，随机分为单纯手术组和围术期化疗组。分别接受术前和术后各3个疗程的表阿霉素、顺铂、5-FU(ECF方案)，其中表阿霉素50 mg/m.2第1天，顺铂60 mg/m.2第1天，持续静脉泵入5-FU 200 mg/(m.2•d)， 3周为一个疗程。单纯手术组的患者在随机入组后6周内完成手术，而围术期化疗组的患者在3个疗程后的3~6周内行手术治疗。由手术医师决定是进行D1还是D2淋巴结清扫术。ECF方案的选择基于与FAMTX方案在反应率和中位总生存期比较中得出，ECF方案反应率为45%，FAMTX方案为21%(P<0.001)，而中位总生存期ECF方案为8.7个月，FAMTX方案为6.1个月。血液学毒性方面ECF方案也比FAMTX方案有所改善(3~4度中性粒细胞下降为36%比58%)[7]。
最近，一项荟萃分析显示顺铂、5-FU加蒽环类抗生素可提高进展期胃癌的生存期[8]。在MAGIC研究中，253例患者只采用手术治疗，250例患者用ECF方案进行围术期的化疗。无论从年龄、性别、种族构成，还是肿瘤分期、原发肿瘤部位、体力状况评分方面，2组患者相近。26%的患者肿瘤位于食管下段或胃食管交界处。化疗组中，86%患者完成了术前3次化疗，88%患者进行了手术；而手术组的患者中95%进行了手术。对手术后标本分析显示，2组肿瘤
差异有统计学意义，肿瘤直径化疗组为3 cm，单纯手术组为5 cm(P<0.001)，在肿瘤分期上，化疗组在T分期(P=0.009)和N分期(P=0.01)较单纯手术组也有显著改善。R0切除率在化疗组(79%)明显好于单纯手术组(70%)(P=0.03)。化疗组中55%患者开始了术后化疗，而仅42%的患者完成了疗程。3~4度血液学毒性在术前和术后化疗患者中相似，中性粒细胞下降分别为23.8%和27.8%，白细胞下降分别为11.5%和11.1%。呕吐发生率分别为5.6%和10.1%，口腔溃疡发生率分别为4.3%和3.6%。而中位总生存期化疗组为24个月，单纯手术组为20个月(HR 0.75，95% CI 0.60~0.93，P=0.009)，5年生存率化疗组和单纯手术组分别为36%和23%(3年的中位随访期)。化疗组的无进展生存期也明显好于单纯手术组(HR 0.66，95% CI 0.53~0.81，P=0.0001)。
5-氟尿嘧啶(5-FU)是胃肠道肿瘤最为常用的化疗药物，为细胞周期特异性药物，对各期增殖细胞都杀伤作用。对胃癌的有效率在21%左右。5-FU用法很多，包括静脉推注、持续静脉滴注、动脉灌注、口服等。静脉使用时经常联合使用甲酰四氢叶酸钙，增强5-FU细胞毒作用。还有用其他药物与5-氟尿嘧啶联合使用以增敏者，但远不如甲酰四氢叶酸钙使用广泛。细胞动力学研究发现，5-FU间隔24 h给药的疗效和每天持续给药相同，但前者副反应小，其原因是正常骨髓细胞和黏膜细胞的细胞周期为0.5~2 d，肿瘤细胞为5~7 d，24 h的间歇给予5-FU可使用细胞周期较短的骨髓和黏膜细胞部分恢复，而不影响对肿瘤细胞的杀伤作用。
法国的De Gramont成功设计了LV5Fu2的给药方法，取得了良好的效果。在LV给药2 h后，血液LV达到峰值，此时采用5-FU静脉推注，使其达到很好的增效作用，该方案确实优于Mayo方案[9]。由此看出，5-FU老药新用，通过改变使用方法、联合其他药物增加疗效，也改变了胃癌化疗的现状。2005年Dank[10]等考虑用5-FU和伊立替康代替5-FU和顺铂，但相比FOLFIRI方案(伊立替康180 mg/m.2静脉滴注90 min，之后四氢叶酸200 mg/m.2静脉滴注2 h，之后5-FU 400 mg/m.2静脉推注，然后5-FU 2400 mg/m.2持续静脉泵入46 h，每2周1次)，5-FU和伊立替康是第2选择，后者仍在法国做Ⅲ期临床试验。V-325研究组进行的进展期胃癌或胃食管腺癌的Ⅲ期临床试验比较了多西他赛联合5-FU和顺铂与顺铂联和5-FU临床获益，最终结果发表在《美国临床肿瘤学杂志》，该研究证实了多西他赛在转移病例上的效果。多西他赛、顺铂、5-FU联合应用比顺铂、5-FU联合应用在疾病进展时间和总生存时间均显著提高。但是，以多西他赛为基础的方案毒性较大，因此选择患者要慎重，尽量选择体力状况评分较好的患者，并且由于其容易引起中性粒细胞数量下降，故应预防性使用粒细胞集落刺激因子。2006年，Pinto等[11]的一项Ⅱ期临床试验，使用了西妥昔单抗加FOLFIRI方案治疗不可切除的进展期胃癌或胃食管腺癌，其客观有效率(ORR)达到了44.1%，而疾病控制率(DCR)达到了91.2%，显示了良好的应用前景。MAGIC小组正考虑在ECF方案的基础上加用血管内皮生长因子单克隆抗体(如贝伐单抗)，在围术期化疗中用卡培他滨取代5-FU。在转移性疾病的Ⅱ期临床试验中，贝伐单抗可能通过控制肿瘤血管重构达到杀伤作用从而提高反应率和降期。
共2页, 百拇医药(韩 松 邓昌华)
外科手术是目前治疗的主要手段，也是目前唯一可能治愈胃癌的方法。近年研究还发现，在肿瘤患者骨髓和外周血液中发现有游离癌细胞存在，即便在T1期胃癌患者亦有发现[1,2]。上述资料表明，胃癌尤其是进展期胃癌更应该作为一全身性疾病进行综合治疗。因此，可以认为：①单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治即便扩大切除和淋巴结清扫范围，仍然如此；②没有出现远处转移的胃癌患者，姑息切除的效果较未手术者要好。那么，积极寻求其他可能根治肿瘤的手段，提高手术切除率，一要提高早诊率，第二在术前采用某些措施使其进展期胃癌缩小，肿瘤及所属淋巴结对周围脏器的侵犯或压迫减轻，这也是新辅助(术前)化疗的优势所在。
新辅助化学治疗(化疗)是在手术前即施行化疗，其相对于辅助化疗的主要优势在于术前化疗可杀灭癌细胞，使肿瘤体积缩小，临床期别降低，增加手术切除、特别是根治性(R0)切除的机会。另外，术前化疗还能获得肿瘤的体内药敏资料，从而为术后选择辅助化疗方案提供依据。但新辅助化疗也有其缺点，化疗可能无效，延误手术时机或肿瘤病灶明显缩小，使手术范围无法测定。新辅助化疗最初仅用于局部晚期乳腺癌(LABC)的治疗，主要因此类患者局部病变为T3、T4或区域淋巴结转移较重，手术切除困难不可切除。其后，这一使用方法在其他实体肿瘤如直肠癌、骨肉瘤中也得到了广泛应用，达到了控制病变、保留功能和生活质量的目的。作为一种治疗观念，在肿瘤药物研究开发异常活跃的今天，新辅助化疗越来越多的应用于肿瘤治疗领域中。
新辅助化疗的应用现状和循证依据对于可切除胃癌的新辅助化疗，早期的Ⅱ期试验证实了这种治疗方案的可行性，没有增加手术的致死率和致残率，其毒性也在可接受范围内。无论是否施行腹腔内化疗，新辅助化疗的R0切除率约61%~70%[3]。通过新辅助治疗包括放化疗有希望使肿瘤缩小、降期，利于手术切除，同时以减少术中播散，消除潜在的微转移灶，减少术后的转移复发。
近年来，新型化疗药物逐渐进入临床、如紫杉醇、多西紫杉醇、奥沙利铂、伊立替康(CPT-11)及S-1等，使化疗效果有明显提高。尤其值得注意的是奥沙利铂和紫杉醇，韩国FDA已批准奥沙利铂和紫杉醇用于胃癌治疗。2002年Newman[4]等使用伊立替康和顺铂对局部进展期胃癌施行新辅助化疗，2003年Ott[5]等使用顺铂、5-FU、亚叶酸钙(CF)对局部进展期胃癌进行新辅助化疗，均显示一定疗效，但仍有待大规模Ⅲ期临床试验证实其实用性。
2006年7月，《新英格兰医学杂志》发表了由英国医学研究委员会(UK Medical Research Council)进行的一项Ⅲ期随机试验-临床肿瘤学会辅助性胃癌全身化疗(Medical Research Council adjuvant astricinfusionalchemotherapy,MAGIC)的最终结果[6]。共有503例可切除的胃、食管下段、胃食管交界处腺癌患者，随机分为单纯手术组和围术期化疗组。分别接受术前和术后各3个疗程的表阿霉素、顺铂、5-FU(ECF方案)，其中表阿霉素50 mg/m.2第1天，顺铂60 mg/m.2第1天，持续静脉泵入5-FU 200 mg/(m.2•d)， 3周为一个疗程。单纯手术组的患者在随机入组后6周内完成手术，而围术期化疗组的患者在3个疗程后的3~6周内行手术治疗。由手术医师决定是进行D1还是D2淋巴结清扫术。ECF方案的选择基于与FAMTX方案在反应率和中位总生存期比较中得出，ECF方案反应率为45%，FAMTX方案为21%(P<0.001)，而中位总生存期ECF方案为8.7个月，FAMTX方案为6.1个月。血液学毒性方面ECF方案也比FAMTX方案有所改善(3~4度中性粒细胞下降为36%比58%)[7]。
最近，一项荟萃分析显示顺铂、5-FU加蒽环类抗生素可提高进展期胃癌的生存期[8]。在MAGIC研究中，253例患者只采用手术治疗，250例患者用ECF方案进行围术期的化疗。无论从年龄、性别、种族构成，还是肿瘤分期、原发肿瘤部位、体力状况评分方面，2组患者相近。26%的患者肿瘤位于食管下段或胃食管交界处。化疗组中，86%患者完成了术前3次化疗，88%患者进行了手术；而手术组的患者中95%进行了手术。对手术后标本分析显示，2组肿瘤
差异有统计学意义，肿瘤直径化疗组为3 cm，单纯手术组为5 cm(P<0.001)，在肿瘤分期上，化疗组在T分期(P=0.009)和N分期(P=0.01)较单纯手术组也有显著改善。R0切除率在化疗组(79%)明显好于单纯手术组(70%)(P=0.03)。化疗组中55%患者开始了术后化疗，而仅42%的患者完成了疗程。3~4度血液学毒性在术前和术后化疗患者中相似，中性粒细胞下降分别为23.8%和27.8%，白细胞下降分别为11.5%和11.1%。呕吐发生率分别为5.6%和10.1%，口腔溃疡发生率分别为4.3%和3.6%。而中位总生存期化疗组为24个月，单纯手术组为20个月(HR 0.75，95% CI 0.60~0.93，P=0.009)，5年生存率化疗组和单纯手术组分别为36%和23%(3年的中位随访期)。化疗组的无进展生存期也明显好于单纯手术组(HR 0.66，95% CI 0.53~0.81，P=0.0001)。
5-氟尿嘧啶(5-FU)是胃肠道肿瘤最为常用的化疗药物，为细胞周期特异性药物，对各期增殖细胞都杀伤作用。对胃癌的有效率在21%左右。5-FU用法很多，包括静脉推注、持续静脉滴注、动脉灌注、口服等。静脉使用时经常联合使用甲酰四氢叶酸钙，增强5-FU细胞毒作用。还有用其他药物与5-氟尿嘧啶联合使用以增敏者，但远不如甲酰四氢叶酸钙使用广泛。细胞动力学研究发现，5-FU间隔24 h给药的疗效和每天持续给药相同，但前者副反应小，其原因是正常骨髓细胞和黏膜细胞的细胞周期为0.5~2 d，肿瘤细胞为5~7 d，24 h的间歇给予5-FU可使用细胞周期较短的骨髓和黏膜细胞部分恢复，而不影响对肿瘤细胞的杀伤作用。
法国的De Gramont成功设计了LV5Fu2的给药方法，取得了良好的效果。在LV给药2 h后，血液LV达到峰值，此时采用5-FU静脉推注，使其达到很好的增效作用，该方案确实优于Mayo方案[9]。由此看出，5-FU老药新用，通过改变使用方法、联合其他药物增加疗效，也改变了胃癌化疗的现状。2005年Dank[10]等考虑用5-FU和伊立替康代替5-FU和顺铂，但相比FOLFIRI方案(伊立替康180 mg/m.2静脉滴注90 min，之后四氢叶酸200 mg/m.2静脉滴注2 h，之后5-FU 400 mg/m.2静脉推注，然后5-FU 2400 mg/m.2持续静脉泵入46 h，每2周1次)，5-FU和伊立替康是第2选择，后者仍在法国做Ⅲ期临床试验。V-325研究组进行的进展期胃癌或胃食管腺癌的Ⅲ期临床试验比较了多西他赛联合5-FU和顺铂与顺铂联和5-FU临床获益，最终结果发表在《美国临床肿瘤学杂志》，该研究证实了多西他赛在转移病例上的效果。多西他赛、顺铂、5-FU联合应用比顺铂、5-FU联合应用在疾病进展时间和总生存时间均显著提高。但是，以多西他赛为基础的方案毒性较大，因此选择患者要慎重，尽量选择体力状况评分较好的患者，并且由于其容易引起中性粒细胞数量下降，故应预防性使用粒细胞集落刺激因子。2006年，Pinto等[11]的一项Ⅱ期临床试验，使用了西妥昔单抗加FOLFIRI方案治疗不可切除的进展期胃癌或胃食管腺癌，其客观有效率(ORR)达到了44.1%，而疾病控制率(DCR)达到了91.2%，显示了良好的应用前景。MAGIC小组正考虑在ECF方案的基础上加用血管内皮生长因子单克隆抗体(如贝伐单抗)，在围术期化疗中用卡培他滨取代5-FU。在转移性疾病的Ⅱ期临床试验中，贝伐单抗可能通过控制肿瘤血管重构达到杀伤作用从而提高反应率和降期。
共2页, 百拇医药(韩 松 邓昌华)